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软骨系统骨肿瘤（2）一、软骨肉瘤在原发恶性骨肿瘤中的发生比例这一期主要讨论软骨系统恶性肿瘤，软骨肉瘤属于原发恶性骨肿瘤。首先咱们先了解一下软骨肉瘤在原发恶性骨肿瘤中的占比。2022年，中国抗癌协会肉瘤专业委员会发布了“中国恶性肿瘤学科发展报告”。骨肉瘤（35%），软骨肉瘤（25-30%）和尤文肉瘤（16%）是最常见的3种原发恶性骨肿瘤。骨肉瘤和尤文肉瘤是儿童和青少年最常见的原发恶性骨肿瘤，而软骨肉瘤多见于成年人。二、软骨肉瘤分类1、普通型软骨肉瘤软骨肉瘤可能为原发，也可能继发于既往存在的良性病变（内生软骨瘤或骨软骨瘤），中心型和外周型统称为普通型，占85%。最常见的部位为骨盆、股骨近端、肱骨近端和肩胛骨，也可见于膝关节周围和脊柱，但手足部位罕见。典型的症状是疼痛和包块，10-20%的患者可能出现病理性骨折。尽管骨盆软骨肉瘤的体积较大，但有时在普通X线片上可能不容易发现。在长管状骨软骨肉瘤，发生于干骺端部位约占50%，其次骨干（35%）和骨端（15%）。典型肿瘤表现为骨皮质“贝壳样”改变，局部膨胀、增厚或骨破坏，肿瘤边界不清，瘤内基质钙化在X线片上可能不明显。CT更清楚地显示骨皮质破坏程度和瘤内钙化情况。MRI对于确定肿瘤边界、软组织包块范围以及与周围组织器官的关系，非常有必要。普通软骨肉瘤病理上分I、II、III级，该分级是判断预后最主要的因素，中轴骨软骨肉瘤预后显著差于肢体骨。另外，软骨肉瘤复发后恶性程度升级，有13%的I级软骨肉瘤复发后可以进展为高级别。显微镜下肿瘤主要由透明软骨构成，部分区域钙化明显，部分区域粘液变明显。肿瘤细胞的细胞数目、异型性、黏液变随着软骨肉瘤I-III分级的增高而明显增加。非典型软骨源性肿瘤（既往成为I级软骨肉瘤）与良性内生软骨瘤的鉴别在之前讨论过，再次不再赘述。软骨肉瘤需要与软骨母细胞型骨肉瘤鉴别。年龄方面，前者大部分是成人，后者年轻人居多。病理上软骨肉瘤基质钙化为主，虽然软骨小叶周围可能有反应性骨形成，但不会形成骨样基质或骨；软骨母细胞型骨肉瘤虽然表现软骨样肿瘤细胞，但骨样基质的产生有助于诊断。近来，异柠檬酸脱氢酶（IDH1/2）突变检测，有利于二者的鉴别。刚才提到，手足部位软骨肉瘤非常罕见，本人至今仅诊治过两例指骨的软骨肉瘤。指骨的内生软骨瘤非常多见，影像学上也可能表现为内皮质贝壳征，镜下轻度的细胞数增加、异型性和粘液变，但只有出现了软组织包块才足以诊断为软骨肉瘤。我遇到的那两例患者都是因为出现了软组织包块而诊断为软骨肉瘤。手术治疗是软骨肉瘤治疗的基石，肢体的I级软骨肉瘤可以采取刮除、灭活的瘤内手术方式，高级别软骨肉瘤需要彻底切除。高级别可能由于解剖部位难以达到广泛切除出现局部复发或比I级软骨肉瘤容易出现转移。软骨肉瘤对放化疗不敏感，对于无法切除或转移患者常规化疗疗效仍然很差，放疗建议至少大于60Gy，且推荐质子或重离子放疗。1.1中心型软骨肉瘤病例一、男性，55岁，右骨盆软骨肉瘤，CT和核磁示软组织包块明显，股骨头可疑受累，予以关节外切除，完整切除肿瘤，人工半骨盆置换。患者术后2个月因体位原因出现过一次关节脱位，切开复位后未再出现。现为术后9年，未见肿瘤复发和转移。病例分析：骨盆II级软骨肉瘤，术前检查可疑侵犯股骨头，详细术前计划和手术精细操作，可以达到肿瘤的完整切除，获得良好的肿瘤边界。虽然术后出现脱位并发症，但患者整体的预后和功能良好。病例二、女性，59岁，左股骨近端软骨肉瘤合并病理性骨折。正侧位X线片股骨近端溶骨性骨破坏，骨皮质变薄，粗隆部位可见点状钙化。CT更清晰显示骨皮质破坏和髓腔内肿瘤基质钙化。核磁可清晰显示髓腔内侵犯长度和骨外软组织包块。患者行广泛切除，股骨近端肿瘤假体置换，术后病理为II级软骨肉瘤。现为术后10年，患者存活，但局部复发，无肺转移，患者拒绝再次手术，行局部放疗无效，自觉服用安罗替尼疼痛症状有缓解，但影像学检查肿瘤大小无变化。病例分析：患者为术前为病理性骨折，造成周围软组织污染所致，可能是术后复发的主要原因。软骨肉瘤本身生长缓慢，血运缺乏，因此对放疗不敏感。血管形成小分子抑制剂，比如安罗替尼等可能有效。2.2外周型软骨肉瘤病例一、女性，27岁，右侧耻骨上支外周型软骨肉瘤（骨软骨瘤恶变）。可见巨大肿瘤包块，侵犯髋臼前壁。病例分析：肿瘤位于耻骨上支，虽然侵及髋臼前壁，但髋臼顶和下壁完整，考虑患者年轻，行人工半骨盆切除正常骨质过多，完整切除肿瘤，将股骨头修补髋臼前壁，常规全髋关节置换，患者术后获得了良好的髋关节功能。病例二、26岁男性，多发骨软骨瘤患者，肱骨近端骨软骨瘤恶变为典型的软骨肉瘤，巨大肿瘤包块。完整切除肿瘤，行肱骨近端假体置换，成功保肢。病例分析：患者虽然肱骨近端巨大肿瘤包块，但上臂的血管神经并未被肿瘤包裹，只是严重推挤到肿瘤一侧。术前考虑两个问题，软组织覆盖和保留肱骨远段较短，设计局部皮瓣转移覆盖和3D打印假体，辅助钢板外固定。完善的术前计划是保肢手术成功的关键。3、去分化软骨肉瘤去分化软骨肉瘤病理上表现为双相肿瘤，低级别软骨肉瘤与高度恶变区域分界非常明显，二者虽然形态上高度差异，但内在基因改变相同，表明高恶部分是由低度恶性软骨肉瘤转化而来。高恶部分一般表现为骨肉瘤、纤维肉瘤或未分化多形性肉瘤。去分化软骨肉瘤一般占10%左右，常见部位仍然是骨盆和肩胛部位，患者表现为疼痛和肿胀，症状比普通型软骨肉瘤明显。影像学表现为大范围溶骨性病灶，侵袭性特征明显，如骨破坏和软组织侵犯，边界不清，可以看到低度恶性区域的点状钙化。主要依靠手术切除，肺转移常见，既往报道患者五年生存率7-24%。虽然患者预后相对较差，但随着现在化疗、免疫加靶向治疗的进展，有的患者的生存获得了较大的改善。病例一、女性，47岁，左髋臼软骨肉瘤，行肿瘤切除，人工半骨盆置换术。术后诊断为去分化软骨肉瘤，患者术后3个月即出现了局部复发和远处转移，给予了化疗和靶向治疗。病例分析：骨盆原发肿瘤，成年人以软骨肉瘤好发，其次为骨巨细胞瘤。术前影像学检查溶骨性破坏范围较大，可疑点状钙化，穿刺活检也考虑软骨肉瘤，但术后病理多处取材诊断为去分化软骨肉瘤。因为术前穿刺很难穿刺到高恶部分，去分化的诊断术前相对困难。4、间叶性软骨肉瘤年轻人多见，疼痛和肿胀症状明显，颅底多见，其次为脊柱、髂骨和肋骨。影像学边界不清，骨质破坏，软组织包块，可见钙化。病理上主要为非典型透明软骨结节被小圆细胞包绕。80%的间叶性软骨肉瘤可以检测出特异性融合基因（HEY1-NCOA2）。广泛切除仍是最重要的治疗手段，化疗按照Ewing肉瘤化疗方案，预后相对较差。女性，37岁，左侧第三前肋肿物，患者自觉疼痛和压痛明显，触及包块。CT示局部骨质破坏伴软组织包块。完整切除肿瘤，术后病理为间叶性软骨肉瘤，现在患者在接受术后化疗。病例分析：间叶性软骨肉瘤也归类于小圆细胞恶性肿瘤中，现在该融合基因可以作为间叶性软骨肉瘤的特异性诊断指标。建议广泛切除肿瘤，术后给予化疗，定期复查转移可能。5、透明细胞软骨肉瘤30-50岁之间，男性占绝大多数，最常见长骨骨端部位，尤其是股骨近端。影像学表现为溶骨区域一直延伸至关节面，骨皮质的破坏有或不明显，但肿瘤区域界限清楚，边缘硬化，瘤内可见钙化。为啥称为透明细胞软骨肉瘤，原因在于软骨肉瘤细胞浆内含有大量糖原，被席夫碱反应（Periodicacid–Schiff,PAS)）染成一致的鲜艳的粉红色，且细胞之间界限清楚，细胞显得“晶莹剔透”。手术整块切除预后良好，较少转移。透明细胞软骨肉瘤未检测出IDH1/2突变。病例一、男性，33岁，12年前在当地因左股骨头颈病变行刮除植骨术。术前X线片和CT是显著溶骨性破坏，骨皮质变薄，但薄的骨壳存在，肿瘤基质内未见钙化。术后病理会诊为透明细胞软骨肉瘤。术后定期复查植骨未愈合，病变范围逐步扩大，术后3年复查X线片、CT和核磁可见病灶内植骨逐渐吸收，溶骨性破坏增大。骨皮质消失，髋臼可疑受累。患者症状重，拄拐行走困难。行髋关节外广泛切除，人工半骨盆和股骨近端联合置换，术后病理仍为透明细胞软骨肉瘤。现为第二次术后9年，患者局部肿瘤未复发，无肺转移，日常活动基本正常。病例分析：软骨肉瘤治疗主要依靠手术切除，广泛切除确实有治愈肿瘤的可能。本患者受益于第二次手术的广泛切除。病例二、男性，39岁，右股骨远端溶骨性破坏，X线、CT和核磁为典型软骨肉瘤表现。术前穿刺活检明确诊断，行股骨远端肿瘤假体置换。术后病理为透明细胞软骨肉瘤。现为术后8年，局部无复发，无肺转移，患者生活工作正常。病例分析同上。6、骨膜软骨肉瘤骨膜软骨肉瘤为特殊类型的软骨肉瘤，仅占1%。常见长骨干骺端骨表面，形成软组织包块，并侵犯皮质骨或髓内。20-30岁年龄常见，男性稍多，股骨最常见，其次为肱骨。生长相对缓慢，病理表现为I-II级，广泛切除预后较好。IDH1/2突变可见于15%的骨膜软骨肉瘤患者。女性，37岁（注：网络咨询手术方案患者）。肱骨近端肿块，穿刺病理为软骨肉瘤，结合临床影像诊断为骨膜软骨肉瘤，肿瘤侵犯皮质，并已侵犯至髓内，但肱骨头大部分正常。精准切除肿瘤，保留肱骨头，定制3D打印假体重建，保留了肱骨头和肩袖，功能良好。病例分析，骨膜软骨肉瘤需要与骨膜软骨瘤鉴别，后者一般体积较小，骨皮质破坏少见，穿刺病理协助诊断。骨膜软骨肉瘤广泛切除后，预后较好。三、总结无论何种类型的软骨肉瘤，手术广泛切除都是可能治愈肿瘤的最重要手段。骨盆和中轴骨部位的软骨肉瘤由于肿瘤体积大、解剖部位的特殊性和对内脏器官的影响程度，广泛切除手术确实是个挑战，仔细的术前影像学检查和制定详细的手术计划是手术成功的关键，当然也需要骨肿瘤科专家经验的累积。软骨肉瘤根据病理类型术后可能采取其他的辅助治疗手段。对于存在多发骨软骨瘤或内生软骨瘤的患者，应该做到定期复查，及时处理可疑恶变的肿瘤。北大医院科普号
软骨系统骨肿瘤（1）概述：软骨系统骨肿瘤在临床上很常见，骨软骨瘤和内生软骨瘤就是最有代表性的良性软骨系统肿瘤，当然恶性肿瘤最常见的是普通型软骨肉瘤。从此开始，要了解的知识很多，咱们循序渐进。我想大家在了解软骨系统肿瘤之前，先要从软骨系统肿瘤是如何发生的开始。1、软骨系统肿瘤是在身体的软骨组织发生的吗？答案是否定的，首先来了解一下身体的软骨组织。人体的软骨组织分为透明软骨、弹力软骨和纤维软骨。分布最广泛的是透明软骨，如下图（图1来自MatrixBiol.2018。蓝色：透明软骨；黄色：纤维软骨；红色：弹力软骨）透明软骨在人体分布最广泛，如关节软骨、肋软骨；纤维软骨如椎间盘、半月板和耻骨联合部位；弹力软骨如耳廓和气管软骨。软骨组织在人体中发挥着非常重要的作用，但软骨系统肿瘤并不是来自软骨组织。为什么要明确这点，因为软骨组织为人体发育成熟形成的终末细胞及软骨基质，并不形成肿瘤组织。2、软骨系统肿瘤是如何发生的呢？了解软骨系统肿瘤的发生必须先了解胚胎的骨发生。众所周知，人体的骨骼有两种发生方式，一种是膜内成骨，即在结缔组织膜的基础上经过骨化而成，如颅骨、面骨和锁骨，二是软骨内成骨，这是身体大部分骨形成的方式，即在软骨的基础上经过骨化而成，如肢体骨和颅底骨。临床上见到软骨系统肿瘤仅发生于软骨内成骨部位的骨骼，而不发生于膜内成骨的骨骼。因此头部软骨肉瘤仅见于颅底，而不会发生于颅面骨。从孩子正常的膝关节X线片（图2）可以看到清晰的股骨远端和胫骨近端骨骺。正常骨骺生长板软骨细胞处于不同分化阶段，在青春期结束前保持持续的动态分化过程，依次经历的分化阶段包括静止期（Resting）、增生期(Proliferating)、肥大前期(Pre-hypertrophic)、肥大期(Hypertrophic)和钙化期(Ossification)（图2）。静止期软骨细胞增生，细胞因子作用下驱动增生期细胞向肥大细胞分化，最后阶段肥大期细胞凋亡，血管侵入，基质钙化，进入钙化期，最终导致骨的纵向生长，这个过程受到IndianHedgehog/PTHrP负反馈通路的精确调控。了解这个正常软骨细胞的分化过程，有助于了解软骨系统肿瘤形成是由于上述负反馈通路失调导致细胞分化障碍的原因，软骨细胞分化停滞于某一个阶段而形成了骨软骨瘤或内生软骨瘤，也可能是外生型或中央型软骨肉瘤的前体。3、软骨系统肿瘤分类（表一）典型病例：关键点：（1）、骨软骨瘤是最常见的良性骨肿瘤。可分为单发与多发性两种，单发占85%。（2）、青春期前不管单发还是多发，一般都不建议手术，除非骨软骨瘤影响美观、压迫血管神经引起临床症状、骨软骨瘤骨折疼痛、肢体畸形加重。（3）、多发骨软骨瘤患者确诊后建议中轴骨部位检查，如有病变建议至少每年复查一次。（4）、青春期后身高停止生长而骨软骨瘤体积仍在增大，或发生在骨盆、脊柱、肩胛骨等中轴骨部位的骨软骨瘤，考虑有恶变风险，建议尽快手术。（5）、约37.5%单发骨软骨瘤存在EXT1/2基因的杂合性缺失，70-95%的多发骨软骨瘤病患者存在EXT1/2胚系（Germline）突变，75%周围型软骨肉瘤存在EXT1/2胚系突变。而在中心型软骨肉瘤和去分化软骨肉瘤中未发现EXT1/2突变。（6）、多发骨软骨瘤或称为骨软骨瘤病常对称性发生，以膝关节周围最多。为常染色体显性遗传疾病，父母有一方患病，则后代有一半的几率发病，男性多见。因此多发性骨软骨瘤主要有三个特征：①遗传性；②骨短缩与畸形；③相对较高的软骨肉瘤恶变率（恶变率约为5%，而单发骨软骨瘤低于1%。）典型病例：关键点：（1）、内生软骨肉瘤多见手足短管状骨，其次为长骨干骺端。以手部为例，多见于指骨近节指骨。偶然发现或轻微外伤后骨折发现。植骨病灶手术治疗刮除植骨即可，未见恶变报道。长骨干骺端内生软骨瘤需要与I级软骨肉瘤鉴别。（2）、Ollier病为全身骨骼多发内生软骨瘤，多位于肢体一侧，无遗传倾向。Maffucci综合征为同时合并软组织血管瘤患者，二者恶变为软骨肉瘤的几率为25%。（3）、异柠檬酸脱氢酶（IDH1/2）的突变发生在87%的内生软骨瘤，65%的普通型软骨肉瘤和57%的去分化软骨肉瘤，然而，在透明细胞型和间质型软骨肉瘤中未见IDH1/2基因突变。（4）、软骨母细胞瘤发生于骨端临近关节面，可破坏骨骺生长板，也可引起临近关节的“炎性反应，关节积液”，病人症状明显。以肱骨近端和胫骨近端多见。组蛋白H3F3B基因突变K36M对软骨母细胞瘤具有70%～95%的特异性。手术治疗刮除植骨。虽为良性病变，但报道有1%的肺转移率。无法切除彻底部位放疗后可能恶变。（5）、软骨粘液性纤维瘤一般是在长骨干骺端，呈偏心性骨皮质膨胀变薄的“蛋壳状”，肿瘤具有局部侵袭性，囊内切除容易复发，术后复发率高（约为10-40%），建议广泛切除。4、长管状骨内生软骨瘤和I级软骨肉瘤如何鉴别？2020WHO将肢体软骨肉瘤I级定义为非典型软骨源性肿瘤，而在中轴骨仍称为I级软骨肉瘤。长管状骨内生软骨瘤和I级软骨肉瘤的鉴别是困难的，需要丰富的临床经验积累。在临床上最多见也是患者朋友最困惑的问题是，我的病变到底是良性内生软骨瘤还是I级软骨肉瘤？到底需不需要手术治疗？这个方面我作为骨肿瘤科的资深专家，对软骨系统肿瘤的临床和科研都有比较深入的研究，应该还是有一定的见地的。大量临床患者的治疗经历也证实了我的判断正确性。有的病变从影像学上一看就比较“温和”，在髓腔内很“静止”的感觉，这种应该就是内生软骨瘤，定期观察即可。而有的病变一看就很“不安分”，这就得高度警惕软骨肉瘤的可能性，建议手术治疗。下面我的临床经验分享，希望可以对大家有一定的帮助。临床上大多数病变都是偶然发现或因为其他原因摄片发现肿瘤，并没有引起症状。如果肿瘤造成了皮质的穿透破坏或引起骨外水肿或出现骨外软组织包块，则不会考虑I级软骨肉瘤，而是II级以上，有的可能出现病理性骨折。长管状骨内生软骨瘤和I级软骨肉瘤主要鉴别要点（表二）典型病例关键点：从影像学上来看，虽然肿瘤的大小和瘤内钙化情况有一定的鉴别作用，但内皮质的侵蚀引起了“贝壳征”或已侵入皮质，应该对鉴别诊断更重要！在病理上即使看到一个双核细胞，哪怕病变只有2-3cm，也应该诊断为I级软骨肉瘤。下一期将专门针对目前软骨肉瘤的临床治疗窘境、原因和未来可能的治疗突破进行科普燕太强医生的科普号