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强直性脊柱炎
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有一种不死的癌症叫强直颈椎病、腰椎间盘突出症、脊柱侧弯是大家较为熟知的脊柱疾病，但近年来，有一种与脊柱相关的风湿免疫性疾病，因其症状痛苦，伴随终身难愈的特点，“粗暴地”走入人们的视野，更因此被称为脊柱的“癌症”。强直，全称王祥瑞医生的科普号
一文通透｜脊柱关节炎的发病机制脊柱关节炎（SpA）包括多种疾病：强直性脊柱炎(AS)、放射学阴性中轴型脊柱关节炎(nr-axSpA)、未分化脊柱关节炎(USpA)、反应性关节炎，以及可能伴有银屑病和炎症性肠病(IBD)的关节炎和脊柱炎。依据主要受累部位，SpA还可分为中轴型与外周型。平片上可见骶髂关节异常的中轴型SpA为AS，否则为nr-axSpA。本文将重点讨论AS的发病机制，其中大部分已经明确。其他SpA疾病可能与AS在发病机制上有密切关联，尤其是nr-axSpA。SpA包括一系列临床表现不同、累及多种结构的疾病，发病机制涉及多种重要因素(图1)：肠道微生物组、固有样淋巴细胞与发病部位所受机械应力之间在特定遗传背景下的相互作用。中轴型SpA的发病部位是沿中轴骨分布的肌腱附着点，外周型SpA的发病部位为外周肌腱附着点和外周关节。病变部位的主要介质为TNF-α和IL-17。影响最大的遗传因素是HLA-B27基因，但患者不一定为HLA-B27阳性。研究者面临着一大难题：韧带附着于椎体软骨形成的肌腱附着点会同时发生看似矛盾的两种表现。一种是炎症，有时伴有骨质破坏，即破骨作用；而另一种是催生韧带骨赘的新骨形成，即成骨作用。病情最严重的时候，新骨形成会将整个脊柱变为僵硬的“竹节状”脊柱，即重度AS的特征。全面的SpA发病机制假说需要解释炎症性破骨作用和成骨作用为何同时存在。SpA的临床试验评估过多种靶向治疗，只有针对某种下列靶点的治疗有效：环氧合酶(cyclooxygenase,COX)、TNF-α和IL-17A。环氧合酶：即前列腺素，使用非甾体类抗炎药抑制COX可有效控制部分SpA患者的病情。这很可能是因为需要COX来合成促炎症物质。TNF-α和IL-17：TNF本身是由巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等细胞释放的多效性细胞因子，也是多种炎症介质的强效诱导物。治疗性TNF阻滞剂的靶点为固有免疫应答系统、前列腺素系统、巨噬细胞和核因子活化B细胞κ轻链增强子(NF-kB)途径，以及NF-kB的下游途径。TNF阻滞剂不会直接激活T辅助细胞(Thelper,Th)1/17通路。阻断IL-17需要IL-17特异性阻滞剂。IL-17家族有6个成员，即IL-17A到IL-17F。IL-17A的特征最明确，因此IL-17通常是指IL-17A。IL-17A结合受体会激活一系列途径发生级联反应，从而激活转录因子NF-kB、AP-1和C/EBP。这会激活编码多种炎症细胞因子、趋化因子和金属蛋白酶的基因。因此与TNF-α一样，IL-17A也可调节多种介质，IL-17A还会作用于正反馈环，以增强自身的合成和效用。研究发病机制的最终目标是改进治疗，因此在探索关键致病因素的过程中，临床试验发现针对这三种介质的药物至少对部分SpA患者有效是一项重大进展。导致SpA的事件并不是呈线性的级联反应，而是复杂的相互作用网络，包括：●中轴骨及其肌腱附着点●外周肌腱附着点和关节●遗传影响●固有免疫系统，可能还包括适应性免疫系统●肠道这些因素的个体差异很大，所以SpA患者的临床表现也有很大差异。黏膜病变：有研究者认为肠道微生物组参与了SpA等多种炎性关节炎的发病机制，这可能和肠黏膜屏障缺损有关。正常情况下，肠上皮屏障和肠道血管屏障隔开了肠道微生物组和宿主。这些屏障受损时，肠道菌群就有可能引发系统免疫应答。研究者在20世纪80年代里首次证实SpA患者存在肠黏膜病变。IL-17和肠道微生物入侵：肠上皮的结构和功能受损会使菌群或其代谢产物进入黏膜下层和体循环。免疫防御细胞因子主要为IL-17，其与IL-22协同作用，通过诱导抗菌肽生成来为肠上皮抵挡微生物。这很可就是为什么多项使用抗IL-17疗法治疗银屑病和AS的临床试验显示，抗IL-17治疗组的IBD发作率高于安慰剂组。多种因素都可促使各种细胞生成IL-17。尽管人们一度认为最有可能是激活IL-23的IL-17在介导SpA的各致病因素，但多项随机试验都发现两种抗IL-23抗体对AS没有明显疗效。因此，AS中的产IL-17细胞可能大多都与IL-23无关。肌腱附着点以及机械应力的作用：SpA病变主要位于肌腱附着点，即肌腱和韧带与骨骼连接的部位。由于存在机械负荷，肌腱附着点极易发生微损伤。例如，跟腱的跟骨附着处在活动期间受到的机械应力为体重的3-10倍。这种微损伤可激活定居免疫细胞，包括ILC、γ-δT细胞、NK细胞以及经典T细胞。它们与中性粒细胞一起释放针对循环系统中促炎症细胞的趋化蛋白。即使患者没有关节炎，这些细胞也会控制TNF和IL-17依赖性炎症反应。据推测，SpA是由这种局部反应的错误微调引起。遗传因素对AS易感性的影响最大。AS患者的一级、二级、三级亲属患病风险显著增加(RR分别为94、25和4)。遗传模式为多基因遗传，基因位点间有相乘交互作用。研究者在1973年发现AS与HLA-B27基因有关，且影响最大。据估计，HLA-B27对AS遗传力的总体贡献为20%-30%。MHC区域的贡献为40%-50%。HLA-B27的作用：在大多数族群中，80%-95%的AS患者都存在HLA-B27，而美国一般人群的阳性率为6%，因此HLA-B27可能在AS的主要致病因素。现已发现至少160个HLA-B27亚型；各亚型之间的差异决定了它们是否与SpA(包括AS)有关。最常见的亚型为HLA-B2705和HLA-B2704。只有两种亚型和SpA无关，即HLA-B2706和HLA-B2709。尚不清楚HLA-B27在SpA发病机制中的作用。除了细胞免疫作用，多项针对HLA-B27阳性健康人的研究显示，HLA-B27基因型与肠道微生物的整体构成有关，阳性与否会改变肠道微生物组的构成。这些结果可能表明肠道微生物组是SpA的致病因素，也是未来的研究重点。探讨HLA-B27在SpA发病机制中的作用时，大多数研究都侧重于HLA-B27如何通过不同结构来介导炎症。尽管尚未发现完美的解释，但明显应考虑到HLA-B27分子在细胞内形成的整个过程。游离重链形式的HLA-B27：?HLA-B27也可为两条重链的二聚体而无β2微球蛋白；这种蛋白可能会促发SpA。SpA患者的肠道和滑膜存在此类二聚体。位于抗原提呈细胞时，此类二聚体会刺激IL-23受体阳性T细胞产生IL-17。HLA-B27错误折叠和自噬：?HLA-B27在内质网中折叠成经典I类结构的速度不及其他HLA分子，其可在内质网中聚集，并影响某些通路，继而影响身体产生对SpA有重要致病作用的免疫介质。错误折叠假说认为，HLA-B27具有独特的分子生物合成特点，可在到达细胞表面之前就因蛋白错误折叠而开始诱发SpA，HLA-B27错误折叠假说总结，见图3。非HLA基因：在寻找可能对SpA有重要致病作用的非HLA-B27基因时，研究对象几乎只有AS患者，结果发现非MHC基因对疾病易感性也有重要影响。即MHC为主要致病因素，尤其是HLA-B27。约7%的遗传风险来自非MHC变异。HLA-B27阳性个体似乎需要同时携带某些非MHC基因变异才会发生AS，这至少在一定程度上解释了为何仅1%-5%的HLA-B27阳性个体发生AS。尽管非MHC基因对AS遗传力的总体影响较小，但它们与AS存在关联为发病机制提供了线索，此外，基因-基因相互作用可以放大它们的意义。这些非MHC的致AS基因可分为不同的功能类别：●ERAP1和ERAP2，均为内质网氨肽酶，编码AS相关基因，两种基因都具有可能会增加或减少AS风险的亚型。这两种酶负责生成、修剪及破坏内质网中的肽，使其达到适加载到HLA-B27等HLA-I类分子中进行抗原提呈的长度。ERAP1和ERAP2在SpA发病机制中的实际意义仍未完全明确。●TNF受体基因家族：另一组基因的变异进一步支持TNF-α会影响疾病活动，包括淋巴毒素β受体(LTBR)和TNF受体1(TNFRSF1A)基因。●IL-23/IL-17轴：现已通过GWAS发现了多种与IL-23/IL-17轴有关的基因；●T细胞激活与分化–AS与调节CD4+或CD8+T细胞活化和分化的基因存在关联，提示这些细胞可能有致病作用。●炎症性和免疫介导性肠病中也存在的基因突变：AS与克罗恩病、溃疡性结肠炎及乳糜泻存在65个同样的问题突变，或许可以解释为何AS与IBD有重叠表现，以及为何AS患者存在亚临床肠病；●AS影像学进展相关基因：上述基因与疾病易感性相关，AS中的脊柱破坏对正常体力活动影响最大。??SpA患者同时出现骨组织炎症和骨侵蚀伴新骨形成的机制尚不清楚。这些表现看似矛盾，现有资料的解读也存在争议。SpA患者的表现不同于RA患者，后者仅存在骨侵蚀。????多项纵向研究都对患者同时进行了脊柱MRI和X线摄影检查，由此得到了一条线索。采用两种不同序列的MRI可以同时显示炎症及修复过程，并发现其分别为骨髓水肿和脂肪化生。韧带骨赘等新骨形成在平片下最清楚。这些研究表明初始改变为炎症，即TNF和IL-17等细胞因子直接或间接激活破骨细胞前体细胞。此后椎角和中轴骨其他部位出现一定程度的修复，最终出现韧带骨赘等新骨形成（图4）。组织学横断面研究显示，新骨形成更常见于已有脂肪化生的区域，并且是在炎症消退之后出现。成骨细胞分化涉及骨形成蛋白和Wnt信号通路。现已发现几种似乎可以介导或抑制新骨形成的生物标志物。????微结构遭到炎症破坏的椎体没有新骨形成，韧带骨赘形成是在骨膜软骨连接处发生。此过程最重要的细胞为基质细胞、骨髓间充质细胞(BM-MSC)和成纤维样滑膜细胞(FLS)。正常情况下，BM-MSC位于骨髓中，但能通过孔隙迁移到肌腱附着点。此处间充质细胞在IL-22、IL-17和TNF的驱动下产生成骨效应。这些间充质细胞还会分泌一种趋化因子来增强反应性。另一方面，FLS可发育成成骨细胞，甚至不需要炎性环境。另一项研究表明，在AS患者脊柱附着点的间充质细胞中，HLA-B27的未折叠蛋白反应会激活引起组织非特异性碱性磷酸酶(TNAP)产生的途径。AS患者的血清骨特异性TNAP水平与椎体变化评分有关，表明这种激活有临床意义。另一个线索为AS患者的血清移动抑制因子水平升高，可预测影像学进展。（1）强直性脊柱炎(AS)和其他脊柱关节炎(SpA)主要累及中轴骨关节，即韧带/肌腱/骨/软骨(肌腱附着处)之间的界面；（2）目前作为治疗靶点的介质有环氧合酶(COX)、TNF-α和IL-17，可见这些酶和细胞因子在SpA的发病机制中有重要意义；（3）在有镜下肠病的患者中，病程可能始于肠道，SpA特异性肠道菌群会激活多种快速反应细胞，如生成IL-17(促炎症细胞因子)和IL-22的固有淋巴细胞(ILC)；（4）在肠道中激活的固有样免疫细胞迁移至肌腱附着点和关节，引起炎症，TNF-α也参与其中，IL-17引起骨侵蚀；（5）肌腱附着处本身也有几种此类细胞，可由机械应力激活后产生IL-17；（6）SpA的致病事件具有复杂的遗传背景。主要致病基因为HLA-B27，其可能参与了多种关键致病过程。此外，很多非HLA基因也与AS有关。它们与多种致病途径相互作用并加强后者的致病作用；（7）病变骨最初因为炎症而改变，随后肌腱附着点的间充质细胞在IL-22和IL-17的作用下产生修复作用。最后是新骨形成，如韧带骨赘。文章来源：中华风湿https://mp.weixin.qq.com/s/C9eIkKvDVPofsrzM8-jw2g郭强医生的科普号