昆明市第一人民医院

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晚期胆管癌的药物治疗选择:我们应该选择免疫治疗吗?胆管癌是一类起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤,根据其解剖部位可分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和肝外胆管癌。胆管癌病因复杂、起病隐匿、症状不典型,大多数患者确诊时往往已处于局部晚期或发生远处转移。因此胆管癌治疗相对困难,临床预后差。超过80%的患者在确诊后1年内死亡,5年生存率仅约5%左右。手术是唯一可以根治胆管癌的治疗手段,但要考虑肿瘤是否侵犯周围血管和淋巴结。事实上仅有约10%的患者归属于早期肿瘤而能够接受根治性手术切除。对于不能手术的局部晚期或伴有远处转移的胆管癌,维持性化疗是其主要的治疗方式。胆管癌传统的化疗方案是GP方案,即“吉西他滨+顺铂”的联合用药方案。因为顺铂有肾毒性方面的担忧,可以将顺铂更换为奥沙利铂,称之为GEMOX方案,疗效相似。随着免疫药物来到肝胆肿瘤的临床治疗,免疫治疗已被证实可以明确延长胆管癌病人的总体生存期。TOPAZ-1研究结果证实了在吉西他滨+顺铂联合化疗的基础上,增加PD-L1抗体(度伐利尤单抗,商品名英飞凡)治疗,可以进一步增加疗效。因此目前普遍的一线治疗选择应该是“GP方案+度伐利尤单抗”联合治疗。另外,在上述的方案的基础上联合使用小分子靶向药物仑伐替尼,被证实可以更好的控制肿瘤,但尚需要一个大型的随机对照研究来证实这个方案的对患者总体生存率的疗效以及安全性。对于体力情况足够好的患者,也可以尝试“GP化疗+仑伐替尼+PD-1抗体免疫治疗”这样高强度的治疗方案。如果一线治疗效果不好,可以考虑做基因检测或者分别检测几个有意义的靶点,对于胆道肿瘤而言,目前有意义的靶点分别是:?微卫星不稳定/错配修复基因缺陷,可以单独使用PD-1/PD-L1抗体;?FGFR2融合或重排,可以使用培米替尼(pemigatinib)。试验结果显示,在携带FGFR2基因融合或重排的患者中,pemigatinib的单药治疗使患者达到35.5%的客观缓解率(ORR),中位持续缓解时间(DOR)达到7.5个月,中位总生存期(OS)为21.1个月(数据截止时,OS尚不成熟,14.8~未达到)。?HER2扩增或者高表达:胆囊癌和肝外胆管癌的HER-2阳性比例可以达到10-20%,因此HER2是这些肿瘤治疗的重要靶点。近年来相继有多项研究证明在吉西他滨和含铂化疗中加入抗HER2单抗或是可行的。2023年11月JCO在线发表的TAB试验研究结果显示,晚期胆管癌病人接受GP方案化疗联合HER2单抗曲妥珠治疗,中位OS为9.96个月(95%CI:9.25-10.66),6个月OS率和12个月OS率分别为81.1%(95%CI:72.9-90.3)和39.1%(95%CI:27.3-0.9)。与HER2阳性胆道癌治疗的历史数据相比,GP联合曲妥珠单抗改善了PFS的主要终点,在这部分患者中展现出良好的抗肿瘤活性。?IDH1突变,可以使用Tibsovo(艾伏尼布,ivosidenib片剂)。最新试验结果显示,与安慰剂组相比,Tibsovo治疗组达到无进展生存期(PFS)的主要终点,将患者疾病进展或死亡风险降低63%。此外,Tibsovo也改善了患者的总生存期(OS)。Tibsovo治疗组中位OS为10.3个月,安慰剂组中位OS为7.5个月。
为什么我们谨慎的推荐免疫治疗,免疫治疗有哪些副作用?对于不能手术治疗的肝癌或者胆管癌(包括肝内胆管癌、胆囊癌、肝外胆管癌)病人,免疫治疗已然成为这些病人药物治疗的主要策略。有越来越多的肝癌或胆道肿瘤病人正在接受PD-1/PD-L1抗体治疗。目前多种PD-1/PD-L1抗体已经获批了肝细胞癌的适应证,还有一些PD-1/PD-L1药物在胆管癌的大型临床研究中显示出了良好的治疗作用。PD-1抗体可以为肿瘤病人带来独特的治疗作用,但是它的副作用也不能小觑。在一个正常的免疫环境种,我们的T淋巴细胞可以识别异常的细胞,包括肿瘤细胞,从而实现对肿瘤细胞的打击,而对正常的细胞保持惰性状态。但是在肿瘤的病人的免疫环境中,这种T淋巴细胞对肿瘤细胞的识别机制被破坏,T淋巴细胞对肿瘤细胞实施打击的作用位点被屏蔽。PD-1/PD-L1抗体的治疗机理在于预先封闭肿瘤细胞或者T细胞可能被屏蔽的位点,重新激活T淋巴细胞识别和打击肿瘤细胞的活性。对于极少数的病人来说,PD-1/PD-L1抗体的应用可能过度的激发了T淋巴细胞的活性,从而使T淋巴细胞不能识别正常细胞,不能保持对正常细胞的惰性,而错误的发动了对正常细胞的打击,从而带来副作用。尽管这样的副作用的发生率很低,但是一旦发生,由于PD-1/PD-L1效用的长效性和拖尾效应,可能带来难以治疗的副作用。因此,在治疗过程中,医生和病人都不能掉以轻心。※肝功能损伤。由于PD-1/PD-L1的免疫靶点的屏蔽作用,T淋巴细胞错误的对正常的肝细胞实施了打击,造成了免疫性的肝炎。免疫性肝功能损伤初起时往往没有明显的症状,主要表现为肝功能化验时肝脏转氨酶的升高。肝功能损伤也可以进展到很严重的地步,出现了黄疸、腹水等严重症状。所以每次在治疗前,我们都要求病人化验肝功能,确定了肝功能没有问题,才能继续用药。※甲状腺功能亢进或者减低。免疫治疗带来的甲状腺功能异常同样是由于T细胞对甲状腺细胞的错误打击导致的。在疾病初期,甲状腺被免疫细胞破坏,甲状腺素释放到血液里,可以引起甲状腺功能亢进的表现。大部分病人在这个时期没什么特殊症状。甲状腺被破坏到一定程度,病人就会表现出甲状腺功能减低,可能会出现乏力、厌食等表现,这时候需要检测血甲状腺素,如果甲状腺素水平明显降低,需要补充优甲乐。※心肌炎。这个副作用的发生率非常低,但一旦发生,后果可能非常严重。心肌炎同样是由于T细胞对心肌细胞的错误打击造成的。免疫性心肌炎病人早期并没有明显的症状,如果病人刚好在复查周期内,医生可以发现病人心肌酶的异常升高,到后期,由于大量的心肌细胞被破坏,正常的心功能难以维持,病人出现了胸闷、心慌、气急等症状,这时候治疗已经很困难了,甚至可以导致死亡。文献报道,免疫性心肌炎的死亡率甚至达到了近一半。因此在治疗过程中我们要求病人反复的做“心肌酶谱”的检查,一旦出现了心肌炎的早期表现,需要及时停药、及早使用激素治疗。※肺炎。肺泡细胞同样是免疫细胞错误打击的目标。免疫性肺炎病人早期会出现胸闷、气急的症状,需要做一个胸部CT,排除是不是有免疫相关性肺炎。似出现了这个副作用的话,需要求助有经验的专科医生。※肠炎。主要表现为腹泻。由于肠粘膜细胞数量多分布面积广,所以一旦被免疫细胞破坏,可以引起严重的肠道功能紊乱,主要表现为腹泻或者便血。而且由于肠道微生态的复杂性,免疫机制更加复杂,治疗会更加困难。总体而言,与传统化疗和靶向治疗相比,PD-1/PD-L1抗体治疗的副作用发生率要低很多,但是一旦发生,就可能带来严重的后果。因此在治疗初起时我们会更谨慎的推荐使用PD-1/PD-L1抗体。在治疗过程中,我们会严密的监测病人各种消化腺体,内分泌腺体功能的变化,以期早期发现和早期治疗PD-1/PD-L1抗体带来的副作用。