北京大学人民医院

公立三甲综合医院

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疾病: 自身免疫性肝病
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自身免疫性肝炎AIH常用免疫抑制剂自身免疫性肝炎(AIH)是由自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏炎症性疾病。我国《自身免疫性肝炎诊断和治疗指南(2021)》指出所有活动性AIH患者均应接受免疫抑制剂治疗,并可根据疾病活动度调整治疗方案和药物剂量。AIH常用的免疫抑制剂包括糖皮质激素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、他克莫司和环孢素。糖皮质激素大家已经较为熟悉,以下重点介绍其他几种免疫抑制剂的特点。硫唑嘌呤(AZA)治疗地位:最常与激素联用的免疫抑制剂,一线药物。作用机制:AZA为6-MP的咪唑衍生物,在体内分解为6-MP而起作用,6-MP能抑制DNA、RNA和蛋白质及嘌呤的合成,进而抑制淋巴细胞(主要为T细胞)的增殖。用量:50mg/天不良反应:不良反应存在显著个体差异,可能与硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)基因突变有关。低TPMT活性(发生率30%)与骨髓抑制有关。因此,用药前可以完善基因检测,TPMT基因或NUDT15基因突变患者禁用。其他不良反应包括肝内胆汁淤积、静脉闭塞性疾病、胰腺炎、恶心和呕吐、皮疹。优点:经典,价格低,妊娠期可用。吗替麦考酚酯(MMF)治疗地位:既往一般作为二线药物,近年来治疗地位有所提升,是除了硫唑嘌呤外最常用的免疫抑制剂,“新一线”药物。作用机制:抑制淋巴细胞DNA和RNA合成,通过高度选择性地抑制T/B细胞的增殖和活性从而发挥其免疫抑制作用。用量:500-1000mg/天不良反应:增加妊娠最初3个月内流产风险,影响胎儿发育,有导致胎儿畸形的可能。因此,妊娠期间禁用,近期有妊娠要求或哺乳的患者应慎用。服药期间应严格避孕。妊娠前至少停药12周以上。其他不良反应主要有胃肠道反应。肝硬化患者中可能出现不良事件的概率更高。优点:总体耐受性好,骨髓抑制等副作用显著低于硫唑嘌呤。钙调磷酸酶抑制剂(他克莫司和环孢素)治疗地位:用于治疗失败、不完全应答和对硫唑嘌呤等一线方案不耐受患者的补救治疗。作用机制:抑制钙调磷酸酶,减少炎症介质IL-2的释放,全面抑制T淋巴细胞增殖和活性。他克莫司药物强度是环孢素的10-100倍。用量:在AIH中尚没有推荐剂量,建议从小剂量开始,并注意监测药物浓度。不良反应:肾毒性,可引起肾小管间质及肾血管的结构和功能改变等,肾小球滤过率下降,肾小球滤过率低的患者慎用。神经系统毒性:震颤、头痛、失眠、知觉失常和视觉失常等。他克莫司可诱发血糖增高,增加糖尿病风险。环孢素会引起牙龈增生、痤疮和多毛等。服药期间禁止食用葡萄柚或西柚(汁),会影响药物浓度。优点:免疫抑制作用强。总结:对于AIH患者,及时给予免疫抑制治疗使患者获得生化缓解甚至组织学缓解,可以延缓或避免进展为肝硬化及终末期肝病。由于治疗过程中药物不良反应导致停药现象时有发生,不利于控制病情。充分了解不同免疫抑制剂的特征,规范合理用药,对于提高用药依从性具有重要意义。参考文献:1.中华医学会肝病学分会.自身免疫性肝炎诊断和治疗指南(2021)[J].中华肝脏病杂志,2022,30(5):482-492.2.DoychevaI,WattKD,GulamhuseinAF.Autoimmunehepatitis:Currentandfuturetherapeuticoptions.LiverInt.2019Jun;39(6):1002-1013.doi:10.1111/liv.14062.Epub2019Mar7.PMID:30716203.
肝功能中除了关注谷丙转氨酶、谷草转氨酶外,还需要关注谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶??女,60岁,病人7年前出现食欲下降,进食少。在当地服用中药治疗(具体不详)无显著改善。后在当地住院查肝功能显示谷丙转氨酶、谷草转氨酶稍微升高,而谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶升高达500~600iu/L,并肝穿刺提示自身免疫性肝病,给以熊去氧胆酸等药物治疗。后复查肝功能显示谷丙转氨酶、谷草转氨酶正常,患者认为肝病恢复,自行停用熊去氧胆酸,也未再复查。2022年黄疸进行性上升,最高164微摩尔/升。转到我们医院,诊断肝硬化失代偿,慢性肝衰竭;给与熊去氧胆酸以及对症保肝、利尿、支持综合治疗;病人黄疸难以下降,并反复出现感染、消化道出血、肝性脑病等并发症,反复出院,让病人借来当地得病理切片,发现7年前还是胆管炎,并没有肝硬化,因为7年的不治疗,最终进入肝硬化、肝功能衰竭出现各种并发症,最终导致死亡。?肝功能检查中谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高意味着肝细胞的损伤,而谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶升高常常意味着胆管细胞的损伤,饮酒会导致单纯的谷氨酰转肽酶升高,而免疫性胆管炎或者於胆、胆管梗阻、遗传性等会导致谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶同时升高,这个病人为免疫估计“自己”导致的原发性胆汁性胆管炎;在疾病的早期,给予病因治疗,能控制疾病的进展。假如不给与治疗,就会导致毛细胆管的闭塞,而再生的毛细胆管并不是有效的胆汁流出通道,最终导致肝硬化、肝衰竭。重视这2个转氨酶升高的治疗,不仅仅是病人,对不是肝病科的医生而言,也应该给与足够的重视。