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反复妊娠丢失12次(上篇):隐藏在抗磷脂综合征背后的“黑手”...2023盛夏已至,休憩时看着窗外树木间的浮光掠影,以及树下熙熙攘攘因生育障碍前来就诊的年轻女子,记忆不自觉回转到11年前,想起了那个历经波折、流产12次才找到真正痛苦源头的女孩。菲菲(化名)找我看诊时才29岁,正值生育黄金期,却已经历了2次自然流产、2次生化妊娠。外院就诊查不到病因,于是找到我寻求解决方案。复发性流产的诊治我是擅长的,但彼时我和她都没料到,命运弄人,几度波折巧合,让寻因的过程变得那般不容易......2年内流产4次,真凶是抗磷脂综合征?像菲菲这样的情况,病历拿到手,我首先会着重看她过往本人的诊查记录,以及流产后有没有做胚胎染色体检查。前者有但不够全面,参考价值有限,后者很遗憾,因种种原因一直未能检查。基本情况29岁,身高158cm,体重48kg。妇科检查、既往史、月经史、家族史无特殊。主诉及现病史孕早期自然流产2次,生化妊娠2次。?第1次怀孕?2010年2月怀孕,停经70天,胚芽13mm,无心管搏动,未查胚胎染色体。?第2次怀孕?2011年6月怀孕,生化妊娠,无机会查胚胎染色体。?第3次怀孕?2012年1月怀孕,生化妊娠,无机会查胚胎染色体。?第4次怀孕?2012年4月怀孕,停经70天,胚芽2mm,未见心管搏动,曾用孕酮保胎。流产手术时留取样本准备行染色体检查,但未找到绒毛组织。菲菲4次流产,胚胎染色体一直没查或没机会查,我心里埋下一颗怀疑的种子;而回看菲菲过往在当地医院的检查单,只做过性激素、自身抗体以及封闭抗体检查,其中除封闭抗体阴性,其余均未发现异常。当务之急,是请菲菲完善病因筛查,以便更全面分析其复发性流产的可能影响因素。菲菲接受了我的提议,做相关辅助检查结果如下:辅助检查结果遗传因素:染色体核型分析女方46,XX;男方46,XY内分泌代谢因素:血糖(-),胰岛素(-),促甲状腺激素(TSH):4.193,间隔6周复查TSH增高。抗甲状腺过氧化物酶自身抗体(TPOAB)(-)卵泡期性激素:促卵泡生成激素(FSH)8.61,促黄体生成素(LH)4.92,催乳素(PRL)22.89,睾酮(T)0.21免疫因素:抗β2-糖蛋白抗体IgM34.52RU/mL(参考范围0-20);间隔6周复查:抗β2-糖蛋白抗体IgM28.35;其余抗体阴性。遗传性易栓症(-)解剖因素未见异常?初步诊断:??复发性流产(4次);?抗磷脂综合征(APS)?,??亚临床甲减根据完善的辅助检查结果,我初步判定菲菲存在抗磷脂综合征、亚临床甲减,不排除其复发性流产与此有关,予针对性用药治疗。?治疗方案:??优甲乐,每日1次,每次12.5ug,复查TSH正常后备孕;??备孕当月:口服阿司匹林,每日2次,每次25mg;口服强的松,每日2次,每次5mg;皮下注射低分子肝素,每日1次,每次4100u。抗磷脂综合征是一种自身免疫疾病,主要症状为反复血栓形成,或反复病理妊娠发生,如:复发性流产、胎死宫内、早产等。本次菲菲诊断发现抗磷脂综合征,必须尽快诊治,否则很大可能会影响到她下一次怀孕,我叮嘱菲菲备孕期一定要按时用药,怀孕了就及时回来就诊。菲菲自是满口答应,领了药回去了,我看着她的背影陷入沉思:APS的问题固然是得解决,但导致菲菲屡次流产的“凶手”真的仅限于此吗?没能排查的胚胎染色体中,是否也隐藏着看不见的“黑手”?但夫妻染色体核型正常,菲菲也没有怀孕,想细查没有由头。我暗自替菲菲祈祷,希望她只有APS、亚临床甲减,用完药病情改善顺利怀孕,这样就最好了。但很遗憾,命运还是不肯让菲菲免去这几重波折!后续仍反复妊娠丢失8次,辗转揪出另一个幕后黑手经过一段时间的治疗,菲菲的病情有所改善,也传来了怀孕的消息,但没过多久,她伤心地告诉我:生化了!?第5次怀孕:末次月经2012年10月20日;11月19日?-hCG76.1;生化妊娠。菲菲不甘心,做了子宫输卵管造影:宫腔无特殊,右侧输卵管通而欠畅,左侧输卵管未显影;复查抗β2-糖蛋白抗体IgM42.09RU/mL;超声监测卵泡发现最大卵泡151514mm。我安慰菲菲,这次不行,下次还有机会,先稳定病情,把身体养好。菲菲内心受挫,听了我的话还是决定重整旗鼓,是个坚强的女孩。但后续一次又一次的生化,将她的志气打击到了谷底。?第6次怀孕?末次月经2013年7月31日,本科室来曲唑促排,其余治疗方案同前;?-HCG最高46.99;生化妊娠。这次生化后菲菲做了宫腔镜诊刮+输卵管通液:弓形子宫,双侧输卵管通畅,内膜呈增生期改变;外院淋巴细胞免疫治疗(LIT)。?第7次怀孕?末次月经2013年12月5日,尿妊娠检测(IPT)弱阳性,生化妊娠。?第8、9、10次怀孕?治疗方案同前,均生化妊娠。2014年外院再次淋巴细胞免疫治疗。?第11次怀孕?末次月经2014年7月3日,意外怀孕。菲菲发现怀孕后开始用外院开的药:阿司匹林、低分子肝素、地屈孕酮、优甲乐、环孢素、免疫球蛋白(IVIG),随后来我院随访超声:停经45天的时候,超声显示宫内妊娠,头臀长3.3mm,能看见心管搏动;一周后复查,头臀长还是3.3mm,心管搏动缓慢。看到这个结果,菲菲内心绝望,决定放弃保胎。看着伤心欲绝的菲菲,我心有不忍,但还是诚恳地建议她查一下胚胎染色体,但心灰意冷的菲菲无心折腾,拒绝做胚胎染色体检查,我也只能尊重她的心情,让她先回家休息,调整心态。再次见面是次年3月,菲菲再一次怀孕。?第12次怀孕?末次月经2015年3月10日。紧张的菲菲自行要求用药:阿司匹林、低分子肝素、环孢素、羟氯喹、粒细胞集落刺激因子(CSF)、IVIG。但最终还是自然流产了。hCG上升到238之后增长缓慢,菲菲无奈之下放弃用药。连续12次妊娠丢失,菲菲突然想起了我提到过的染色体问题,但她没有选择做高分辨的染色体核型分析,而是选择在另一家医院复查夫妻双方染色体核型,结果显示:46,XX,男方:46,XY。另外复查了TSH1.878,抗β2-糖蛋白抗体IgM7.8RU/mL。没有发现异常,菲菲决定休息一段时间再做打算。而我则是在思考这其中的不寻常之处:有研究数据显示,APS治疗后的保胎成功率高达80-90%,但菲菲在后来的几次妊娠中都针对APS进行治疗,却都失败了。这种种迹象表明,致菲菲复发性流产的因素,很可能不止APS一个,而复查夫妻双方核型又是正常的......“染色体会不会异常”这个问题再一次出现在我的脑海中。有些染色体异常问题,普通的核型分析是有可能查不出来的,需要经高分辨的核型分析才可能发现。菲菲会不会也存在这样的情况?但这之后很长一段时间,菲菲销声匿迹,没有再来找我,具体真相为何我暂时无从追查,直到三年后,再次听到菲菲的消息,才终于揭开隐匿多年的谜底。原来,后续菲菲决定去国外行三代试管助孕,分别于2018年2月、3月行植入前胚胎非整倍体筛查(PGS),共获得6枚胚胎,均为非整倍体。于是我再次怀疑夫妇双方染色体存在异常风险,建议再次核查染色体,进行高分辨率染色体核型分析。这次菲菲答应了,最终结果发现女方为4和8号染色体的平衡易位。寻寻觅觅多年,终于揪出了另一个致菲菲反复流产的幕后黑手。总结过往种种,没能早点确诊,客观上确有多方因素的阻碍:1、未及时用上合适的筛查手段。菲菲两次查双方染色体核型均未见异常,不是因为没有异常,而是没用上合适的筛查手段。平常普通的G显带核型分析技术中,一套单倍体染色体带纹数仅320条,而高分辨核型分析可显示550-850条甚至更多的带纹,提高检出率。但如果要行高分辨核型分析,需要有相应指征,但很遗憾,连续12次流产,菲菲都没有检查胚胎染色体。2、流产后未及时查胚胎染色体。在菲菲的12次妊娠中,只有3次有机会检查胚胎染色体,其余均为生化妊娠。然而,第1次流产以为只是偶然,没有检查胚胎染色体,第4次怀孕清宫后未能找到绒毛组织,第11次由于太过伤心绝望,拒绝检查胚胎染色体,因此也错过了找到病因的机会。这也告诉我们,当发生流产的时候,有机会有条件我们一定要检查胚胎染色体,这为我们评估流产的病因提供重要而关键的线索,需要引起临床医生和患者的高度重视。菲菲的故事还在继续,找到致其复发性流产的另一个“幕后黑手”之后,情况又会有什么样的变化?(篇幅有限,我分成上下两篇,下篇再继续和大家讲述菲菲的故事)
迟到的幸福终究会来临本期的故事是延续于2021年10月29日发布《三年后的复诊》文章主人公的故事。以下是我重新梳理了“名字罕见”的她在我院5年的就诊经历,以及现在她的最新情况。患有抗磷脂综合征,不按时服药,导致生化、胎停、胎死宫内2017年11月因为结婚四年余未孕,试管移植失败1次就诊我院,复诊医生怀疑她是抗磷脂综合征,给药助孕后发生生化妊娠,于是转诊我的门诊。2018年3月,她按照抗磷脂综合征给药,自然受孕保胎至孕8~9周后,她未按照医嘱要求用药和复诊。2018年8月8日突然门诊要求我加号,当时孕24+3周,超声提示:孕20+6周,胎儿宫内发育迟缓(FGR),脐血流增高。我追问用药情况,得知自从孕8周后她只是间断使用抗磷脂综合征的相关药物我很坚决地说:“你现在、立刻、马上把药物恢复,我不知道是否来得及了,如果来不及,你的宝宝就可能会胎死宫内的!”她没有肯定回答我,离开诊室,我冲着她的背影喊到:“一定要用药,两周后复查看看!要不然你后面就要卷土重来的!!”她这一转身,就是3年的别离!原来在2018年孕28周时胎死宫内了,检查胚胎染色体正常。2020年IVF再次受孕,在孕8周胎停,外院未进行抗磷脂综合征正规治疗,绒毛染色体结果正常。再次来到我门诊,接受APS正规治疗2021年9月又来到我了的诊室,这次我反复和她强调这次保胎将会比较困难,不会那么轻松顺利,而且越到后面越难。于是孕前3个月她就开始接受抗磷脂综合征(APS)的正规治疗,她非常认真地说:“鲍医生,你说怎么做我就怎么做,听你的!”2022年2月自然受孕,末次月经2022年1月,2022年4月孕12+4周,NT顺利通过,我再次提醒她不能掉以轻心,后面会遇到很多问题,尤其是在孕20~24周左右,一定要当心。然而问题出乎我们的意料之外,上海疫情封控一结束,2022年5月原本孕16+2周,然而她的胎儿偏小,只相当于14+2周,我立刻调整用药。但是在2022年5月30日孕20+3周时,胎儿还只相当于18+1周,脐血流间歇性缺失。这时生殖免疫科、产科和胎儿医学部的医生都和她认真谈话,告知事情的严重性及后果等等,同时在门诊候诊大厅中,还与同病相怜的患友“千帆妈妈”聊了起来。得知千帆妈妈也是APS患者,曾流产11次,最终在第12次妊娠时在我院保胎早产分娩了840g的小千帆的故事,如今千帆妈妈现在要备二胎了,我笑侃到,该给千帆的弟弟或妹妹准备个名字,不知道“千寻”是否适合?(点此回看千帆妈妈的诊室故事)幸福可能会迟到,但终究会降临两人相恨见晚,互相交流心得,自交流后“名字罕见”的她和家人毅然决定继续努力,直到医生要求终止妊娠那一天。2022年8月孕31+2周,胎儿严重生长受限,入院待产,于2022年8月下旬剖宫产,1090g,38cm,早产男婴。至此,迟到的幸福终于来临,但我们依然还在追寻下一站的幸福,希望大家都能找到自己的幸福。