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疾病： 遗传代谢病
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迟发型cblC型甲基丙二酸血症：临床、生化及基因特征迟发型cblC型甲基丙二酸血症：临床、生化及基因特征【摘要】背景：cblC型甲基丙二酸血症是我国最常见的有机酸血症。迟发型cblC型甲基丙二酸血症（发病年龄＞1岁）临床异质性明显，常易误诊。本研究旨在分析迟发型cblC型甲基丙二酸血症的特征并评估该病的预后。方法：回顾性分析85例迟发型cblC型甲基丙二酸血症的临床表现、生化检测结果、基因变异检测结果、治疗情况及预后。结果：患者发病年龄范围为2岁至32.8岁（中位数8.6岁，平均年龄9.4岁）。发病至确诊的时间间隔范围为数天至20年（中位数2个月，平均时间为20.7个月）。68.2%患者以神经精神系统表现为首发症状，且多见于学龄期儿童或青少年。肾脏及心血管系统受累在学龄前期儿童较为常见，分别见于20%和8.2%的患者。除了首发表现外，绝大多数患者存在病情进展，其中认知功能减退是最常见的症状。治疗后患者生化检测指标C3、C3/C2、甲基丙二酸、甲基枸橼酸和同型半胱氨酸水平显著下降（P＜0.001）。78例患者行基因检测，共发现24种基因变异，其中有2个变异为新变异。c.482G＞A基因变异为最常见的变异位点。除16例患者恢复健康，其他患者在长期随访中均存在不同程度并发症。对76例患者的预后影响因素进行分析，结果显示发病至确诊的时间是预后不良的独立危险因素（OR=1.025,P=0.024）。结论：cblC型甲基丙二酸血症临床表现复杂多样，易漏诊、误诊，从而影响患者预后。对于临床工作中存在原因不明的神经精神系统症状或肾脏、心血管系统累及，甚至多系统损害的患者需考虑该病。c.482G＞A基因变异在迟发型患者中最常见。及时诊治有助于改善预后。【关键词】cblC型甲基丙二酸血症；迟发型；甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症；神经精神系统症状；预后?1.?研究背景及目的甲基丙二酸血症是我国最常见的有机酸血症，其中cblC型甲基丙二酸血症约占70%。该病是由MMACHC基因变异引起钴胺素代谢异常，导致腺苷钴胺素和甲基钴胺素合成缺陷。腺苷钴胺素是线粒体中将甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A的甲基丙二酰辅酶a变化酶的辅助因子，甲基钴胺素是蛋氨酸合成酶的辅助因子，在胞浆中催化同型半胱氨酸转化为蛋氨酸。这两种酶活性受损导致甲基丙二酸、同型半胱氨酸增加及蛋氨酸减少。cblC型甲基丙二酸血症为常染色体隐性遗传病。患者可在产前至成年任何年龄段发病，临床表现可轻型无症状到严重型可致残甚至危及生命，个体差异较大。根据发病年龄，可分为早发型和晚发型。早发型患者多在1岁内起病，主要表现为喂养困难、生长发育迟缓、嗜睡、肌张力减低及合并神经、眼部和血液等系统和脏器并发症。晚发型患者可在1岁后任何年龄段发病，临床异质性明显，主要包括神经系统症状、精神行为异常、肾病及血栓栓塞性疾病等。早期诊断和及时治疗有助于改善患者的预后。本研究回顾性收集并分析新华医院2010至2022年诊治的85例迟发型cblC型甲基丙二酸血症患者的临床资料，拟探讨cblC型甲基丙二酸血症患者的临床表现、生化特征及基因特征并评估患者的长期预后情况。2.?临床表现85例迟发型cblC型甲基丙二酸血症患者中，男51例，女34例。所有患者均由发病确诊，发病年龄范围为2岁至32.8岁（中位数8.6岁，平均年龄9.4岁）。发病至确诊的时间间隔范围为数天至20年（中位数2个月，平均时间为20.7个月）。神经精神症状为最常见的首发表现（58/85,68.2%），其次为肾脏受累、心血管系统表现及急性代谢异常。肺动脉高压、血尿/蛋白尿及肾小球疾病在学龄期前儿童较为常见。而抽搐、呕吐、嗜睡/昏迷、认知功能减退、步态异常/共济失调、下肢乏力及精神异常等表现在学龄期及青少年患者较为常见。首发症状为神经精神症状、肾脏受累、心脑血管系统表现及急性代谢异常的患者从发病到确诊的中位时间分别为2.5月（平均15.8月，范围0.2-240月），2月（平均37.8月，范围0.2-149月），4月（平均5月，范围0.2-146.8月）和1月（平均1.7月，范围0.5-3.7月）除了首发症状外，绝大多数患者病情有进展。在所有患者中，神经精神系统症状是最常见的临床症状。其中，认知功能减退主要表现为学习成绩、工作能力下降或反应迟钝，见于58.8%（50/85）的患者，为最常见的临床表现。其中神经精神系统症状，如运动障碍（包括步态异常、共济失调、下肢乏力及痉挛性截瘫）、癫痫/抽搐、精神异常（包括社交退缩、失眠、极度兴奋、焦虑、抑郁及幻听）、嗜睡/昏迷、言语障碍、二便失禁、视觉障碍分别见于57.6%(49/85),28.2%(24/85),23.5%(20/85),22.4%?(19/85),12.9%(11/85),7.1%(6/85)and?5.9%(5/86)患者。肾脏系统受累见于23.5%（20/85）患者，包括血尿/蛋白尿（16.5%）、肾小球疾病（5.9%）、肾衰（5.9%）及溶血性尿毒症综合征（2.4%）。8例患者存在心血管疾病，包括肺动脉高压（5.9%）、心衰（4.7%）及心肌病（2.4%）。此外，8例患者存在贫血，3例有厌食症，3例患者存在急性代谢异常（主要表现为呕吐、呼吸异常及纳差等）27例患者行头颅MRI检查，4例未见明显异常改变，患者影像学表现主要有脑萎缩10例（37.0%）、脑室增大或脑沟增宽7例（25.9%）及脑白质病变4例（14.8%）。其余影像学表现，包括脑积水、亚急性脑梗死、脑软化、脑静脉窦血栓形成及胼胝体变薄仅均见于1例患者。3.?患者长期治疗在随访期间，所有患者均正常饮食。根据文献报道及团队长期的治疗经验，HCY不超过50μmol/L的患者代谢控制较好。因此，患者根据病情调整羟钴胺的注射剂量，患者每次注射5-20mg，注射频率为1天至3周。2例患者失访。13例患者未接受口服药物治疗，仅单独羟钴胺治疗。2例患者因症状改善在治疗后5年及2年自行停止治疗。其余68例患者接受羟钴胺联合口服药物，包括甜菜碱、左卡尼汀和（或）叶酸的治疗方案。此外，对于出现肾脏、心血管等并发症的患者进行相应的对症治疗。4.?生化特征cblC型甲基丙二酸血症患者特征性生化代谢指标为血C3、C3/C2比值、同型半胱氨酸、尿甲基丙二酸及尿甲基枸橼酸。治疗前患者的同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平均高于参考值，C3、C3/C2比值和甲基枸橼酸正常或升高。治疗后所有生化代谢指标均显著下降（P＜0.001），提示患者维生素B12治疗有效。5.?基因特征78例患者行基因检测。纯合变异5例（2例为c.80A＞G纯合变异，2例为c.394C＞T纯合变异，1例为c.482G＞A纯合变异），复合杂合变异73例。共检测到24种MMACHC变异位点，其中c.482G＞A变异最常见，其次为c.609G＞A、c.80A＞G和c.394C＞T，占全部等位基因比例分别为25%、19.9%、13.5%和6.4%。c.396dupT和c.565C＞G为两个新变异，经Mutation?Taster、Polyphen-2及SIFT预测具有致病性。6.?临床预后至2023年2月，患者年龄为4.6至37.2岁，中位年龄15岁，随访中位时间为4.9年（平均5.1年，范围0.5-13.4年）。2例患者失访，其余患者存活。16例（18.8%）患者恢复健康。14例患者临床表现改善但尚未恢复正常，其中5例患者存在心血管疾病，8例患者存在肾脏损害，1例患者有贫血。其余53例患者预后不良，存在不同程度的运动障碍，癫痫，智力障碍，慢性肾衰和肺动脉高压。剔除失访和资料缺失的患者，对76例患者的预后影响因素进行单因素和多因素logistic回归分析。单因素分析结果显示，发病年龄，发病至确诊时间、首发症状为神经精神系统表现或肾脏受累及携带c.482G＞A和c.80A＞G变异在预后正常和预后不良组有统计学差异。将有统计学意义的因素纳入logistic回归分析，结果显示发病至确诊时间为预后不良的独立危险因素（OR=1.025,P=0.024）。7.?小结迟发型甲基丙二酸血症临床异质性明显，临床诊断困难。神经精神系统症状为最常见的临床表现。临床出现原因不明的病例，尤其是合并神经精神系统症状、肾病、心血管疾病甚至多系统损害的患者需考虑该病。在迟发型甲基丙二酸血症患者中，c.482G＞A基因变异最常见。提高该病的认识，及时诊治有助于改善预后。
中国28例全羧化酶合成酶缺乏症患儿临床、生化和遗传分析中国28例全羧化酶合成酶缺乏症患儿临床、生化和遗传分析凌诗颖、邱文娟、张惠文、梁黎黎、陆德云、陈婷、占霞、王瑜、顾学范、韩连书通讯作者：韩连书上海交通大学医学院附属新华医院、上海儿科研究所儿科内分泌与
希特林蛋白缺乏症是什么病？1.希特林蛋白缺乏症是一种遗传性代谢遗传病，也是一种继发性尿素循环障碍2.病人通常不喜欢含有大量碳水化合物的食物，如米饭、面条或蛋糕、面包。相反，他们喜欢含有脂肪和蛋白质的食物，如肉类、牛奶、乳制品、油炸食品和坚果。3.患者可以通过适当的饮食管理和医生的监测过正常的生活。4.由于这种疾病还存在着脂代谢异常，包括脂肪合成过多、脂肪酸氧化障碍，极有可能导致脂肪肝，甚至并发肝脏肿瘤。