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狼疮性肾炎的治疗进入新时代众所周知,系统性红斑狼疮(systemiclupuserythe-matosus,SLE)是一种常见自身免疫性疾病,其发生率在我国约为万分之7,多发于生育年龄妇女。SLE常累及多系统、多脏器,包括皮肤、黏膜、关节、肾脏、血液、神经系统等,具有抗核抗体、双链DNA抗体等多种自身抗体。尽管超过90%的患者为女性,尤其是13~40岁的青年女性,老年、儿童及男性狼疮也并不罕见。SLE的发病机制尚未完全阐明,目前认为在遗传、环境、激素等诸多因素作用的背景下,由于细胞凋亡清除障碍,自身抗原外露,激活免疫系统,继之T、B淋巴细胞相互作用并增殖,浆细胞分泌自身抗体而致病。SLE一旦累及肾脏,即表现为狼疮性肾炎(lupusnephritis,LN),患者的治疗难度明显增加,缓解率降低,临床结局更差,甚至发展为终末期肾脏病,即尿毒症。图1SLE是一种多系统受累的自身免疫病SLE是一种自身免疫疾病,其主要治疗为免疫抑制治疗。对于重症增生性狼疮性肾炎,即肾脏病理呈III或IV型±V型的患者,传统的免疫治疗采用激素联合免疫抑制剂,常用的包括?环磷酰胺(CTX)、吗替麦考酚酯(MMF)、?他克莫司等,改善了LN患者的临床预后,但也存在缓解率低,药物相关并发症等问题。临床研究发现,目前激素+传统免疫抑制剂的1年完全缓解率仅在30%左右。另一方面,激素和传统免疫抑制剂往往存在明显的“靶外”副作用,如糖皮质激素常出现向心性肥胖、股骨头坏死,远期的心血管副作用等;CTX等烷化剂存在骨髓抑制、不孕不育、肿瘤等副作用;他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂(CNI)存在复发率高、长期治疗的肾脏毒性等等。临床实践也发现,这些药物的使用会明显增加感染,包括致命性感染的风险。所以,LN的传统免疫抑制治疗像一把“双刃剑”,有利有弊,利在促进疾病的缓解,弊在药物相关的感染与器官损伤。那么,有没有更好的选择呢?有没有更少副作用、更高缓解率的药物呢?多达数十种新型药物,其中主要是生物制剂用于SLE和LN的临床研究,这些临床研究有的已经结束,有的还在进行中。主要包括针对干扰素受体、白介素、B细胞、浆细胞、补体、B淋巴细胞刺激因子(BAFF)等的单抗,还有新型钙调磷酸酶抑制剂等。图2免疫反应过程示意图及免疫抑制剂和生物制剂的靶点阿尼鲁单抗(Anifrolumab)可拮抗所有1型干扰素的相关活性,在3期临床研究中发现,阿尼鲁单抗能改善SLE患者的临床症状,因此2021年美国药品和食品管理局(FDA)批准了阿尼鲁单抗用于治疗中度至重度SLE患者,尤其适用于狼疮性皮损患者。然而Anifrolumab治疗LN的II期临床未达主要终点,III期临床正在进行中。贝利尤单抗是B淋巴细胞刺激因子的单克隆抗体,BLISS-52和BLISS-76研究已经证实了贝利尤单抗在SLE患者中的疗效,使贝利尤单抗于2011年获得FDA批准用于SLE的治疗。2020年公布的BLISS-LN研究评估了贝利尤单抗合并常规治疗在活动性狼疮肾炎(III或IV±V型)成年患者中的疗效和安全性。结果显示,贝利尤单抗联合常规治疗可显著提高LN的缓解率,降低肾脏相关事件或死亡的风险。所以,贝利尤单抗也获得了FDA的批准用于LN的治疗,并进入KDIGO指南LN的一线治疗。目前,贝利尤单抗已经进入我国医保,上海新华医院肾脏内科使用贝利尤单抗有接近三年的丰富经验,贝利尤单抗在明显提升疗效的同时,还能大大减少激素和免疫抑制剂的剂量,减少副作用,对LN治疗半年以上的缓解率高达75%,且没有一例发生重症感染。泰它西普是一种TACI-Fc融合蛋白,它靶向两类对B淋巴细胞发育至关重要的细胞信号分子:BAFF和增殖诱导配体,从而降低B细胞介导的免疫反应,起到治疗SLE的目的。在中国进行的IIb期临床试验提示,对中度至重度的SLE患者,泰它西普在第48周达到SLE应答指数4(SRI-4)响应的患者比例显著高于安慰剂组,并且三个剂量组的泰它西普的严重不良事件和反应的比例都和安慰剂相近,表明泰它西普具有良好的耐受性。由此泰它西普获得中国国家药监局(NMPA)批准在中国的有条件上市,用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)。目前治疗LN的III期临床已开始。尽管靶向清除B细胞的利妥昔单抗治疗LN的LUNAR研究未证实疗效,2代的CD20单抗奥妥珠单抗(Obinutuzumab)能更大程度地清除B细胞,已进行的II期临床研究证实,对于狼疮性肾炎III/IV±V型患者,奥妥珠单抗联合MMF+激素治疗的“标准治疗”,76周、104周完全肾脏缓解率优于安慰剂+标准治疗,血清学指标,包括dsDNA滴度、补体水平均较安慰剂组显著改善,安全性方面与安慰剂组基本相似。全球III期的REGENCY研究已启动,让我们拭目以待。伏环孢素(Voclosporin)是一种新型、潜在同类最佳(best-in-class)的CNI。与传统的CNI相比,伏环孢素可能不需要治疗药物监测、效力进一步增加和代谢谱改善。II期临床研究证实,对增生性LN使用剂量为23.7毫克的Voclosporin,24周完全缓解率为32.6%,48周完全缓解率上升至49.4%。该数据几乎是对照组中仅服用MMF+激素患者完全缓解率的两倍。仅服用MMF的患者24周和48周治疗期后完全缓解率分别仅为19.3%和23.9%。进一步III期临床研究也证实,伏环孢素比安慰剂组的蛋白尿缓解率更高,然而伏环孢素组的血清学指标与安慰剂相比无明显差异,这也再次引起了伏环孢素对LN的疗效,至少在部分上,源自于其非免疫抑制作用的争论。2021年1月,VCS成为获FDA批准的第一个治疗LN的口服药。综上所述,SLE和LN应根据患者受累部位及严重程度确定免疫抑制治疗方案,选择能控制病情的最小剂量的免疫抑制药物,使患者缓解并维持长期稳定。随着生物制剂为主的新药在临床研究中取得了良好疗效,贝利尤单抗、伏环孢素已经进入指南推荐的LN一线治疗推荐,利妥昔单抗、奥妥珠单抗乃至阿尼鲁单抗也是非常有希望的治疗药物,对于难治性狼疮性肾炎患者,我中心有过很多成功的案例。SLE和LN患者不再只能用激素和传统免疫抑制剂治疗,新型生物制剂药物使SLE和LN的治疗进入了新纪元!
狼疮性肾炎患者该怎么吃?一般来说,狼疮性肾炎患者应该选择营养丰富、均衡且多样化的饮食方式,其中应包含丰富的新鲜水果和蔬菜、全谷物以及适量的肉类、禽类和鱼类。01、切勿用膳食补充剂或保健品完全代替处方药如果患者计划使用膳食补充剂或保健品辅助狼疮的治疗,建议首先与主管医生讨论。这一点尤其重要,膳食补充剂或维生素并不能取代处方药的疗效,擅自停药会导致病情复发甚至加重。因此,切勿为了盲目追求膳食补充剂或保健品,而放弃使用处方药。02、使用糖皮质激素的饮食注意事项激素是治疗狼疮的重要药物。然而,它也有一定的副作用,合理的饮食选择,可以减少这些副作用。激素可以升高血压以及血脂的水平,也会引起水钠潴留,患者服用激素,则应限制饮食中的盐分和脂肪。激素还可导致骨质丢失,引发或加重骨质疏松。因此,患者需要注意补充富含钙和维生素D的食物。例如深绿色的多叶蔬菜(菠菜、西兰花、油菜、芥菜)、牛奶和含维生素D的钙补充剂。另外,长期口服激素还可能引起血糖水平异常,应当注意监测血糖,必要时控制饮食(比如减少食用升糖指数较高的食物、控制进食量)以维护好血糖水平。03、尿少、水肿时的饮食建议如果患者存在液体潴留(如肢体水肿、腹水和胸水等)的问题,则应减少食用的盐和含钠食物的份量,特别是应避免加工食品(如咸菜、薯片和腌制品等),以免增加钠水潴留,不利于病情缓解。04、富钾饮食的建议由于疾病、药物和饮食等多方面影响,患者可出现低钾血症,引起乏力、腹胀和肌肉麻痹等症状。因此,当出现血钾低的情况时,患者可适当食用香蕉、苹果、橙子、西红柿等含钾丰富的水果蔬菜来补充。但是,如患者已有肾功能衰竭、血钾高者等情况则需要谨慎进食含钾高的食物,以免引发或加重高钾血症。05、出现蛋白尿时的饮食建议狼疮患者出现蛋白尿,提示存在肾脏损害,蛋白从尿中丢失,易引起低蛋白血症。因此,需补充足够的蛋白,而优质蛋白是较为理想的选择。优质蛋白质的氨基酸模式接近人体蛋白质的氨基酸模式,容易被人体吸收利用。例如,动物蛋白质中的蛋、奶、肉、鱼等以及大豆蛋白。06、避免食用引起光过敏的食物一些食物,如香菜、芹菜可以诱发或加重狼疮患者光过敏,使患者面部红斑皮损增加,应尽量避免食用光敏性比较强的食物,如果有食用,可以采取适当的防晒保护措施,尽量避免光过敏的产生。除此之外,还有一些蘑菇、香菇、莴苣、韭菜以及豆荚等也尽量避免白天食用,如食用后,最好不要过多接受阳光照射,以免发生光过敏反应。或者由于食物代谢很快,可选择晚餐的时候食用,第二天中午时它们就不再有光敏作用了,但要避免过度食用。另外,光过敏反应与个人体质也有一定关系,可以根据自身情况来合理取舍。07、狼疮的饮酒建议对于患者来说,适度饮酒应该影响不大。然而,饮酒可能会降低某些药物的疗效,也会引起新的健康问题和/或使现有症状加重。例如,非甾体抗炎药(如阿司匹林、布洛芬和萘普生等)可能会引起消化道的损害如消化道溃疡、胃肠道出血,而饮酒会增加溃疡或出血的几率。另外,如果患者喝酒,可能会减弱抗凝药物如华法林和一些免疫调节药如甲氨蝶呤的疗效。08、能否饮茶和咖啡茶里面的茶多酚有清除自由基、抗氧化等作用,可能对患者有益。还有研究发现,绿茶有抗炎和免疫调节作用,可能对狼疮病情有改善作用。有些敏感者可能,喝茶后出现失眠和血压心率的变化,需要注意。绿茶也含少量维生素K,会起到拮抗华法林的作用,因此,服用华法林期间,应尽量避免饮用绿茶。对于咖啡,目前无充足的证据显示咖啡会加重狼疮病情。然而,咖啡刺激胃酸分泌,对胃黏膜有刺激作用。咖啡因可使敏感者血压升高、心率增快,还可以升高甘油三酯,对狼疮患者脏器造成损害。夜间喝咖啡也易导致一些敏感者失眠,也会产生不利影响。因此,狼疮患者喝咖啡应酌情考虑。09、避免食用苜蓿,谨慎食用杨桃和大蒜苜蓿(俗称三叶草)是狼疮患者避免食用的一种食物。苜蓿片(一种营养片)与狼疮样综合征或狼疮发作有关。苜蓿引起的狼疮样效应包括肌肉疼痛、疲劳、血液检查结果异常、免疫系统功能改变和肾脏问题。这些效应可能是由于氨基酸L-刀豆氨酸(存在于苜蓿种子和新芽中,而不是叶子中)引起的,它可以激活免疫系统并增加炎症。杨桃有潜在的神经毒性和肾毒性,狼疮患者应谨慎食用。特别是尿量明显减少、接受透析的晚期肾功能衰竭的患者,更易引起杨桃中毒。此外,大蒜含有大蒜素、阿霍烯和硫代亚磺酸盐,有研究认为这些成分能激活免疫系统,可能对狼疮患者不利。目前对于大蒜的研究较少,值得进一步探讨其对狼疮的影响。10、避免使用增加出血风险的食物一些食物,可能会抑制血小板聚集,如人参、大蒜和姜。当患者存在血小板减少或正在服用阿司匹林或华法林等药物,那么这些食物应尽量避免,以降低淤血(皮下出血)或其他部位出血的风险。值得一提的是,姜黄素(与姜不同)有抗炎、调节免疫细胞(如Th17/Treg细胞)的作用,对狼疮有潜在的益处。11、狼疮患者应该停止食用红肉吗没有科学证据表明停止食用红肉会对狼疮产生有益的影响。相反,如果患者有狼疮肾炎、蛋白质丢失,那么红肉可以提供蛋白质;如果处炎症活动期,身体需要消耗比平时更多的蛋白质,红肉也可以补充蛋白质;红肉也富含多种维生素B,有助于降低甘油三酯和低密度脂蛋白的水平,并改善狼疮患者的临床症状。12、海鲜能不能食用海鲜(如鱼、虾)是补充优质蛋白质的较好选择。许多海产品也富含Omega-3不饱和脂肪酸等健康成分。有研究表明,膳食补充Omega-3可能有助于改善症状性疾病的活动。值得注意的是,对于有些患者,食用海鲜后会出现过敏现象,应当小心。13、含有雌激素的制品能不能食用狼疮在育龄期女性更为常见,有研究表明,雌激素参与了狼疮的发病。因此,对于含有雌激素的食物或其他用品,如蜂王浆、含雌激素避孕药等,应当尽量避免食(使)用。14、狼疮患者是否可以食用素食或纯素食素食或纯素食饮食应该是可以的,但患者需要额外补充多种维生素包括维生素B12、维生素D等,因为植物来源的食物缺乏上述维生素。否则,患者可能会因缺乏维生素而出现不良影响,如缺乏维生素B12可出现贫血和神经损害。同样,也需要混合蛋白质来源,以便获得完全蛋白质(含有必需氨基酸),例如大米和豆类,或者玉米和小麦。值得注意的是,植物蛋白质通常缺乏一种或多种氨基酸,这使其不足以作为唯一的蛋白质来源;而动物蛋白质、乳制品和鸡蛋是完全蛋白质,是较为理想的选择。15、能否食用人参“补身体”患者生病期间,亲朋好友一定非常关心患者,给患者买各种各样的补品,比如人参。有报道认为人参含人参皂甙,可能激活免疫系统,加重狼疮病情;人参还可能干扰激素和其他治疗狼疮药物的作用,减弱药物疗效;如前所述,人参可能增加出血风险。但也有些研究发现,人参皂苷可能改善狼疮患者的症状。因此,目前有关人参的认识还存在争议,值得注意。16、狼疮患者应进行无麸质饮食吗乳糜泻与多种自身免疫性疾病有关,在狼疮中少见,但仍有个案报道。乳糜泻患者对含麸质(也称麦胶、面筋)的食物敏感,如大麦、小麦、黑麦、燕麦,引起发病。如果狼疮患者合并乳糜泻,则无麸质饮食至关重要,可进食不含麸质的大米、荞麦和藜麦等。而如果患者无乳糜泻,则进食含麸质食物一般不会对病情有影响。17、饮食应结合运动饮食结合运动,可以让患者更多收益。