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不可忽视的幼年重症皮肌炎摘要幼年皮肌炎是儿童时期常见的自身免疫性炎性肌病。表现为特异性皮损、慢性肌肉炎症和系统性血管炎。治疗以糖皮质激素联合免疫抑制剂为主,总体预后较成人好。做好重症病例的识别和管理,是改善患者预后的关键。本文介绍了重症皮肌炎的临床特点、肌炎特异性抗体及肺部影像学改变,重点阐述了重症皮肤肌肉受累及肺部病变的临床特点、辅助检查及治疗策略,以提高儿科医师对重症皮肌炎的识别和诊治水平。幼年皮肌炎(juveniledermatomyositis,JDM)是特发性炎性肌病的一种亚型,是儿童时期常见的自身免疫性炎性肌病。典型临床表现为特异性皮损、慢性肌肉炎症和系统性血管炎。各年龄均可发病,好发于4~10岁儿童。治疗以糖皮质激素联合免疫抑制剂为主,总体预后较成人好。近年来随着肌炎相关抗体及生物标记物的出现,越来越多涉及多学科的重症病例受到关注。如何做好疾病的早期诊治,改善重症患儿的预后,对于风湿免疫专科及儿科其他亚专业,尤其呼吸科及重症医学科医师都是极大的挑战。1.?JDM的诊断本病常隐匿起病,约1/3患儿可急性起病,病初伴发热、全身不适、疲乏、食欲减退、体重下降等全身症状。根据1975年JDM诊断标准,具备对称出现的肢体近端肌无力,典型的皮肤向阳疹、Gottron疹或丘疹,结合血清骨骼肌酶增高,肌电图肌源性改变等不难诊断。2017年欧洲抗风湿病联盟联合美国风湿病学会发布成人和青少年特发性炎性肌病分类标准,将是否进行肌肉活检分别对皮疹、肌无力及其他实验室检查作了不同权重计分,对有典型皮肤表现,未行肌活检综合评分≥7.5分(行肌活检综合评分≥8.7分)者诊断为JDM(概率≥90%)。在缺乏肌无力证据时,存在向阳疹、Gottron丘疹和Gottron斑疹三个变量中的两项即可诊断临床无肌病皮肌炎(CADM)。2.?重症JDM重症JDM累及患儿重要脏器,包括肌无力致严重残疾、严重肺部病变、吞咽困难等胃肠道病变、心肌炎等严重心血管事件、累及中枢神经系统及合并巨噬细胞活化综合征(MAS)等,以及存在其他需要重症监护病房管理的情况。本文重点阐述典型重症JDM及严重肺病变的临床特点及治疗策略。2.1重症皮肤肌肉受累2.1.1临床症状及体检要点肌无力是JDM患者最常见的主诉。对称性近端肌无力、肌肉疼痛和压痛是本病肌肉受累的主要特点。累及下肢近端肌肉、肩带肌、上肢肌肉、颈肌,甚至咽喉肌、呼吸肌等。临床表现为乏力、不能行走、上楼困难、坐或蹲下后不能起立、翻身困难、不能抬头等,随着病情进展,后期出现骨骼肌萎缩、关节挛缩等关节肌肉功能障碍。仔细的体格检查可提供重要的鉴别诊断依据。体检时需注意有无典型的皮肤改变,包括上眼睑皮肤呈紫红色(紫红睑)伴眼眶周围水肿,掌指关节、近端指间关节、肘及膝关节伸面红色鳞屑样皮疹(Gottron征),约半数患者有甲襞毛细血管扩张,少数可有光过敏、肢端皮肤溃疡等。病程后期可出现钙质沉着,可伴脂肪营养不良。四肢肌力检查需注意肌力测评部位(四肢近端为主),受累肌肉肌力下降伴压痛或水肿。重症JDM患儿往往不能独自完成身体从平卧到站立的过程,甚至肌力为0~1级,Gower征及Trednenburg征阳性提示近端及肢带肌受累,支持本病。结合四肢肌力是否近端肌肉对称受累、有无晨轻暮重、大小便失禁等全身症状及家族史,可以鉴别如急性脊髓炎、脊髓灰质炎、吉兰-巴雷综合征、重症肌无力等神经肌肉疾病。2.1.2辅助检查要点2.1.2.1一般检查典型JDM表现为血清肌酶增高,以肌酸激酶、乳酸脱氢酶为主,可高达正常值的数百其至数千倍,需注意严重肌萎缩时可能出现肌酶不升反降;肌源性肌电图改变表现为低电位、短时限多相波的纤颤电位;肌活检典型表现为在表皮真皮交界处以淋巴细胞浸润为主的界面性损害,以皮肤肌肉受累最突出部位取材可能获得更高的阳性率。近年逐渐以非侵入性检查--肌肉MRI替代肌肉活检,采用T2加权显示受累肌肉水肿信号及病变范围,有助诊断。MRI改变在血清肌酶正常的JDM患者中亦不少见,对诊断早期肌肉病变敏感。2.1.2.2肌炎相关自身抗体?近年来肌炎相关自身抗体检测已成为判断结缔组织病重要脏器损伤及预后的重要参考,也是制定个体化治疗方案、监测疾病进程、判断预后的重要指标。但肌炎相关性抗体也可见于除JDM外的多种风湿性疾病。JDM患者中约50%可检测到肌炎特异性抗体(MSAs),主要包括:①抗氨酰tRNA合成酶抗体,包括抗Jo-1和OJ抗体等,与HLA多个等位基因相关;②抗黑色素瘤分化相关蛋白(MDA5);③抗信号识别颗粒抗体、抗Mi-2抗体等。以上MSAs中最常见的为抗转录中间因子TIF1γ抗体、抗核基质蛋白2(NXP2)抗体和抗MDA5抗体。其中抗MDA5阳性与JDM的皮肤黏膜损伤和严重肺部疾病相关。抗NXP2与关节挛缩和钙质沉着症相关,起病年龄小者存在钙质沉着高风险,需要早期积极治疗。持续TIF1γ抗体阳性提示病程迁延。与成人相比,儿童皮肌炎抗TIF1γ和抗NXP2抗体阳性尚未发现与恶性肿瘤明显相关。抗Jo-1抗体水平可能是反映疾病活动性有意义的生物标志物。2.1.2.3其他检查甲褶毛细血管显微镜检查可发现毛细血管袢扭曲、管壁增厚、血管缺失或毛细血管袢呈树枝状簇集等现象。红细胞沉降率和C反应蛋白大多正常,类风湿因子多阴性。淋巴细胞分类可提示B细胞活化,CD19+淋巴细胞增多,CD4+/CD8+比例增加。2.1.3治疗策略2.1.3.1一般治疗急性期应卧床休息,进行肢体主动及被动运动,防止肌肉萎缩。注意避免皮肤紫外线暴露,预防感染。对长期卧床者勤翻身、拍背,防压疮。对呼吸道及消化道受累者,注意训练患者呼吸及吞咽功能,避免发生呛咳或窒息。2.1.3.2糖皮质激素针对严重肌无力,应采取大剂量糖皮质激素治疗,建议选择静脉用甲泼尼龙,每日15~30mg/kg,连续3d为1疗程,如无缓解可连续1~3疗程,继以足量泼尼松1.5~2mg/(kg·d)口服,维持4~8周,待肌力逐渐恢复后减量,激素疗程至少维持2~3年。如合并血清TIF1γ抗体阳性者常提示病程迁延,需要延长激素疗程。2.1.3.3静脉注射免疫球蛋白(IVIG)对于重症JDM,在激素治疗基础上,必要时应用IVIG治疗,每日1g/kg,连续2d,或每次2g/kg输注,推荐每月1次,连续2~6个月,可帮助缓解疾病活动。2.1.3.4其他免疫抑制剂甲氨蝶呤通常与糖皮质激素联合作为本病的初始治疗,剂量10~15mg/m2?,每周1次口服。重症可选择加用环磷酰胺冲击治疗,或口服环孢素、霉酚酸酯、他克莫司、硫唑嘌呤等。2.1.3.5生物制剂肿瘤坏死因子(TNF)单克隆抗体、利妥昔单抗、白介素(IL)-6受体单克隆抗体,以及JAK抑制剂等均有用于复发重症JDM的报道,TNF单克隆抗体对严重钙质沉积可能有效。针对细胞因子IL-23、L-17等多项临床试验尚在进行中。2.1.3.6其他治疗皮损严重时可选择羟氯喹,合并关节肌肉疼痛时选择非激素类抗炎药。血清抗NXP2阳性者多提示皮损伴顽固钙质沉着,必要时需结合外科处理。危重症患者可配合血浆置换或持续性血液净化,但目前缺乏指南及规范。2.2严重呼吸系统受累主要表现为肌无力相关的通气功能异常和肺实质病变导致的呼吸困难或呼吸衰竭,是影响重症JDM远期预后的关键。2.2.1临床症状及体检要点随着肺部影像学和MSAs检测的开展,JDM患者的肺部受累日益受到关注。JDM合并呼吸道症状可呈急性或亚急性经过,主要表现为声音低微、声嘶、咳嗽无力或吞咽困难的饮水咳嗽、气促、面色发绀、不能平卧等。重症出现呼吸困难及呼吸衰竭表现,不能维持血氧饱和度者需采用呼吸机辅助通气,是JDM重要的死亡原因。隐匿起病者表现为干性咳嗽、进行性呼吸困难、运动受限、体重减轻、生长发育迟缓等。体格检查时注意患者神志、面色、呼吸频率及节律、胸廓起伏、甲床充盈时间,长期慢性缺氧可导致杵状指、紫绀、右心衰竭表现。肺部体征呈呼吸增快、三凹征,肺底部闻及Velcro啰音等。当出现呼吸节律不齐、呼吸音明显降低时需与气管异物吸入、感染性肺炎、先天性肺疾病等鉴别。2.2.2辅助检查要点2.2.2.1影像学检查肺部受累是影响JDM预后的重要因素。间质性肺病变(ILD)、肺纤维化、胸膜炎是重症JDM常见的肺部表现,可在病程的任何时期出现,其中ILD最令人关注。肺部影像学检查是诊断JDM相关ILD的主要手段,高分辨肺部CT(HRCT)对诊断ILD至关重要。ILD常对称性累及双下肺胸膜下区域,HRCT典型表现有:①非特异性间质性肺炎:双侧胸膜下磨玻璃影呈片状分布,常伴小片实变影,可伴有网状阴影和牵拉性支气管扩张,是成人皮肌炎合并ILD最常见的肺部表现;②寻常型ILD:外周和双肺底网格影伴蜂窝样改变;③机化性肺炎;④弥漫性肺泡损伤均呈磨玻璃密度影,机化性肺炎可合并气道不均匀实变。儿童皮肌炎ILD肺部影像学改变常不典型,以双肺中下叶对称受累为主,可呈不同影像类型的混合表现,与病程进展、治疗干预等相关,需密切随访HRCT,结合临床表现、体征及其他辅助检查综合判断。2.2.2.2肺功能检查肺功能检查是评估JDM合并肺部受累程度及评估治疗有效性简单易行的方法,包括反映肺通气、容量及弥散功能的主要指标【用力肺活量(FVC)、1秒用力呼气量(FEV1)、肺总量及一氧化碳弥散量】。重症JDM相关ILD患者肺功能主要表现为限制性通气功能障碍和弥散功能减低,即FVC、一氧化碳弥散量下降为主,可伴肺总量下降;或FEV1和FVC下降,FEV1/FVC正常或升高。2.2.2.3肌炎抗体检测?MSAs与JDM合并肺部病变及治疗预后密切相关,应作为重症JDM的常规检查。其中MDA5与CADM和ILD的高发病率相关。有报道在抗MDA5阳性的JDM及CADM患者中,合并ILD者比例高达93%、77%。且MDA5阳性的JDM及CADM出现快速进展的ILD导致患者病死率显著高于MDA5阴性患者。抗氨酰tRNA合成酶抗体及抗Ro52抗体阳性者提示预后差。2.2.2.4生物标志物JDM患者血清IL-17、IL-23、KL-6(MUC1)水平升高,B细胞激活因子、|型干扰素相关分子等均存在失调,可能成为合并肺间质病变的早期血清标志物。2.2.2.5其他对于临床有急性气道阻塞、急性咯血症状,疑诊严重肺部感染者,可行支气管肺泡灌洗检查,甚至肺活检,以评估及鉴别是否合并肺泡出血、肿瘤及机会感染。2.2.3治疗策略2.2.3.1一般治疗?包括改善呼吸道症状、吸氧、镇静、保持呼吸道通畅、监测血氧饱和度,必要时给予无创或有创正压通气治疗。同时,补充营养,保障正常生长发育需要,接种流感疫苗等以预防感染。2.2.3.2抗感染感染是造成JDM预后不良其至死广的重要因素,早期识别特殊感染,加强控制感染是治疗成功的关键。在长期大剂量皮质激素及免疫抑制剂应用的同时,注意肺部特殊病原感染如结核、真菌、慢病毒等,针对病原选择个体化抗感染治疗,必要时建议加用复方磺胺甲恶唑预防卡氏肺孢子虫等真菌性肺炎。2.2.3.3控制原发病活动JDM原发疾病活动是发生ILD的重要原因,对于重症活动性JDM,加强大剂量静脉用甲泼尼龙联合免疫抑制剂(甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢素等)治疗。同时建议加用IVIG冲击,必要时选择生物制剂如利妥昔单抗、抗TNF等治疗。控制JDM疾病活动是阻止ILD进展的关键,需要提醒的是,ILD不仅发生在JDM确诊后,甚至可以先于原发病出现,且CADM似乎更易合并ILD,临床表现更不典型,给儿科医生,尤其是呼吸科或ICU医生带来更大的挑战。2.2.3.4抗肺纤维化与特发性肺纤维化相比,JDM合并肺纤维化预后好于前者。针对严重ILD,尤其是伴MDA5阳性者,适时选择比非尼酮抗肺纤维化治疗可能改善预后,延长CADM伴亚急性间质性肺炎的生存期,具有良好的耐受性和安全性,但目前尚缺乏儿科应用资料。需提醒的是JDM与ILD之间可以互为因果。JDM是ILD的重要原因,同时ILD又是JDM的重要表现,呼吸科在诊治不明原因肺病变时需常规行免疫学筛查,以除外风湿免疫性疾病。JDM合并ILD的肺部症状可长期稳定,也可能急剧恶化,目前尚缺乏有效的预测指标。治疗时需注意评估原发病活动性,抗炎同时早期进行必要的抗纤维化治疗可能有更好的远期获益。2.3其他重要脏器受累2.3.1合并消化道受累部分重症JDM患者出现吞咽困难、食物反流等胃肠道病变,可合并恶心、呕吐、腹痛、腹泻及消化道溃疡出血等症状,也可伴全身水肿、严重低蛋白血症等类似肾病综合征表现。查体时应密切随访腹部体征,持续进展的剧烈腹痛提示潜在风险,需与外科急腹症鉴别,采用超声、X线等影像学检查可发现肠壁囊样积气征或穿孔。2.3.2合并心血管系统并发症临床出现心慌、心脏扩大、双下肢水肿等症状和体征,需注意JDM合并扩张性心肌病、充血性心力衰竭、心包积液、传导阻滞等心血管系统受累。少数重症JDM可并发肺动脉高压,选择定期超声心动图检查有助于早期发现心血管系统并发症,并随访治疗进展。针对JDM相关肺动脉高压,采用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗可改善临床症状,必要时加用内皮素受体拮抗剂。2.3.3合并MAS疾病活动期出现持续高热、出血倾向、惊厥发作等应考虑重症JDM合并MAS可能。检查外周血常规三系下降,红细胞沉降率降低,凝血功能异常等,可参照幼年特发性全身型关节炎合并MAS标准做出诊断。一旦确诊,立即采用静脉甲泼尼龙冲击治疗,15~30mg/(kg·d),用3d,必要时可联合IVIG、环孢素A[3~5mg/(kg·d)],少数无效者联合VP16治疗。MAS是重型JDM致死性并发症,密切随访MAS相关实验室指标(血清铁蛋白、肝功、血常规、红细胞沉降率等),结合骨髓穿刺结果,早诊断,早治疗,多数可获得较好疗效。2.3.4其他少数JDM患者合并肢端溃疡、黏膜或甲皱毛细血管病等是本病活动和病情进展的重要标志。钙质沉积在JDM中较成人相对多见,是长期慢性炎症的结果和疾病活动性指标,严重钙质沉积或持续存在钙化提示预后不佳。强调早期激素联合免疫抑制剂强化治疗,无效者考虑英夫利昔单抗或沙利度胺、秋水仙碱治疗,如有钙质沉着结节破溃,可联合外科手术处理。3预后在儿童风湿病中,JDM患者长期存活率>95%,但重症病例病死率仅次于儿童SLE。与成人皮肌炎相比,儿童伴发恶性肿瘤罕见,考虑可能与儿童JDM的病程及年龄等因素有关。早期诊断,激素联合免疫抑制剂合理应用,提高对危急重症JDM的判断及处理能力,是改善患儿远期预后的关键。参考文献(略)引用本文:唐雪梅.幼年重症皮肌炎【J】中国小儿急救医学,2020,27(05):341-345.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2020.05.005作者唐雪梅单位:重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科,儿童发育疾病研究教育部重点实验室,国家儿童健康与疾病临床医学研究中心,儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地,儿童感染免疫重庆市重点实验室作者:唐雪梅来源:中国小儿急救医学