咽部肿瘤其他推荐医院 查看全部
咽部肿瘤科普知识 查看全部
头颈部肿瘤之——咽旁间隙肿瘤9月初，24岁女孩陈某来到华东医院门诊就诊，她告诉我近10月来咽部异物感，打呼也比较厉害，最近一个月感觉说话口中有东西，也有点含糊不清，在他们当地医院查CT咽喉有个肿物，查看了CT，发现其咽旁间隙有一张剑伟医生的科普号
HPV相关口咽癌降低放化疗强度的研究进展相较于由烟酒等因素驱动的口咽癌，人乳头状瘤病毒（humanpapillomavirus,?HPV)相关口咽癌具有更好的预后和总生存期，且发病率呈逐年增长的趋势，因此被认为是一类特殊的头颈部鳞癌，对其不但需要建立独立的分期系统，还需要制定“量体裁衣”式的策略，避免过度治疗。低强度治疗的基本原则是选择放化敏感的人群，尽可能在获得非劣疗效的前提下降低治疗强度、减少联合治疗、降低毒性及提高生活质量。过往十年，已有众多研究就HPV相关口咽癌低强度治疗进行了探索，包括减少放疗剂量或化疗的使用，用抗EGFR单抗靶向治疗或免疫检查点抑制剂(ICI)替代铂类化疗、经口机器人手术（TORS）替代传统开放式手术及降低术后辅助治疗强度等。从早期简单地不加选择地进行降低放化疗强度的治疗发展到根据肿瘤临床特征（如T或N分期、吸烟状态、体力状态、影像特征等）和治疗反应进行个性化降阶梯。?失败的尝试：顺铂同期化疗的地位不容挑战考虑到顺铂较强的耳肾毒性及放疗期间同步使用会显著增加口腔粘膜炎，最初对低强度尝试的焦点在采用抗EGFR单抗靶向药物西妥昔单抗替代顺铂联合标准剂量放射治疗。然而结果却一致性地令人失望，三项分别来自美、欧、大洋洲的随机临床研究（RTOG1016、De-ESCALaTE?HPV和TROG12.01）对比了根治性放疗同步接受顺铂或西妥昔单抗的患者，无一例外地发现放疗同步联合西妥昔单抗不仅降低HPV相关口咽癌的无进展生存或总生存率，且并未改善治疗相关毒性，因此推荐顺铂同步放化疗仍作为HPV相关口咽癌非手术治疗的标准手段。另一种更大胆的策略是在低危（p16阳性、T1-T2N1-N2bM0或T3N0-N2bM0?AJCC7th且吸烟≤10包年）、接受放射治疗的患者中降低剂量并完全省略全身治疗。NRG-HN002是一项随机对照II期研究，比较的是60Gy/30Fx单纯放疗与同步顺铂（40mg/m2/w）与60Gy/30Fx根治性放疗联合。2年PFS顺铂+放疗组为90.5%，单纯放疗组为87.6%，只有顺铂+放疗组达到预设的2年PFS优于85%的阈值。MDAnderson吞咽困难量表(MDADI)综合评分≥60的在接受化疗的患者中更高（85.30%?vs.81.76%）。因此该研究结果仍然支持顺铂同步放疗增敏的重要性。?术后辅助治疗的尝试：经口机器人手术（TORS）+术后减量放疗与传统的开放式手术相比，2009年后发展起来的TORS技术使口咽癌的手术治疗并发症更低、功能保留更好、适应症更广，因此已成为许多欧美国家早期口咽癌的标准术式，并有逐步替代放射治疗的趋势。而在术后存在高危因素的患者中，尽管术后辅助治疗仍然是有指证的，大部分学者认为，伴着手术技术的进步可随之跟进的是辅助治疗强度的调整。因此近些年对TORS术后辅助放疗和化疗的强度降低也已经开展了一部分探索，包括减少辅助放疗的剂量或体积，对切??缘阳性和/或结外的患者减少化疗强度或省略化疗。其中AVOID是一项针对无神经、脉管侵犯或近切缘患者行低强度辅助放疗的单臂研究，避开原发灶部位，仅予以颈部照射60-66Gy，其中淋巴结包膜外侵的患者需接受同步化疗。?结果显示2年PFS和OS率分别为92.1%和100%，60人中只有1名患者出现了原发部位的复发。尽管原发灶部位仍接受到了36.9?Gy的平均剂量，但该策略可显著减少粘膜炎的发生。MC1273研究则是一项针对TORS术后切缘阴性、吸烟≤10包年的患者减少照射剂量的单臂研究，患者接受1.5?Gy?bid照射，总剂量仅30Gy或36Gy（取决于是否存淋巴结包膜外侵），同时每周给予多西他赛化疗（15mg/m2）。2年局部区域控制率、PFS和OS率分别高达96.2%、91.1%和98.7%。由耶鲁大学癌症中心牵头的全美多中心ECOG-ACRIN3311?研究中的一个队列所探讨是在TORS术后具有中危因素（阴性或近切缘<3mm，淋巴结≤4枚、N1-2?ENE<1mm或神经脉管侵犯）的患者中降低术后放疗剂量可行性（60Gy/30Fx?vs?50Gy/25Fx）的一项II期RCT研究，接受50Gy照射组患者2年PFS为94.9%，接受60?Gy的患者2年PFS为96.0%，因此与标准剂量的辅助治疗相比，降低术后放疗剂量至50Gy似乎是安全的。PATHOS研究选择经口激光显微手术（TransoralLaserMicrosurgery,?TLM）或TORS+颈清扫术后中高危因素的患者，中危组（T1-3，N2a或2b，切缘1-5mm，神经脉管侵犯）被随机分配到50Gy或60?Gy照射，高危组（切缘<1mm和/或ECS）随机分配到单纯60?Gy照射60Gy放疗+顺铂组，主要研究终点是患者报告的吞咽功能，即治疗后12个月的MDADI评分。若II期研究达到终点，则将进入以总生存期为主要终点的III期非劣效性研究，目前该研究结果尚未公布。ADEPT研究（NCT01687413）拟探讨的是术后淋巴结包膜外侵、p16阳性口咽癌患者60Gy辅助放疗期间去化疗的可行性，然而遗憾的是由于入组过慢以及经费问题，该研究入组仅42例患者后终止。ORATOR?是目前唯一一项将TORS与根治性放化疗进行头对头比较的II期临床研究（入组T1-T2,N0-2≤4cm），主要终点是吞咽相关的生活质量，旨在证明使用TORS后1年时MDADI评分的改善（10分），令人意外的是，结论却是相反的，接受放射治疗的患者反而具有更好的生活质量，共68名患者入组，结果显示1年MDADI在放化疗组为86.9，TORS组为80.1(p=0.042)，可能与TORS组有一半以上患者仍然接受了术后辅助放疗有关。后续ORATOR2研究将患者随机分配到60?Gy放疗加或不加化疗与手术的比较并根据50?Gy或60?Gy进行分层，主要终点是总生存期，更多的研究臂或许将能更细化地回答这一问题。?其他不经筛选的尝试：放疗同步免疫治疗替代顺铂及减少放疗剂量或范围基于KEYNOTE-048研究结果，免疫检查点抑制剂ICI作为复发/转移性头颈鳞癌患者的一线治疗方案已经得到各大指南的推荐，而在HPV相关口咽癌中作为降低治疗强度的手段的研究目前正在开展，这些临床试验再次挑战放射治疗期间用ICI替代同步顺铂的策略。NRG-HN005、CCTGHN.9和KEYCHAIN(NCT03383094)?分别采用nivolumab、durvalumab±辅助tremelimumab和pembrolizumab对比顺铂化疗，结果尚待时日。更为激进的尝试包括非手术患者同时减少放疗剂量或体积以及化疗剂量，Chera等的研究（NCT02281955）是一项针对低危患者采用60Gy照射+30mg/m2/w顺铂化疗单臂II期试验，获得了良好的临床结果，2年局部区域控制、无远处转移生存率、PFS和OS率分别为95%、91%、86%和95%，初步显示将放化疗强度同时降低的安全性。EVADER研究探讨了选择性地省略某些淋巴引流区。此外，MSKCC的研究将在保证原发病灶和阳性淋巴结获得70Gy/35Fx根治量的前提下，将CTV剂量减少至30Gy/15Fx（所有患者均接受高剂量顺铂同步化疗100mg/m2/3w），初步报告显示预防剂量降至30Gy有利于降低毒性，因此后续他们再次就该方案进行了一项包括276例患者的回顾性分析，结果发表于2022年1月的JAMAOncology，2年局部区域控制率为97.0%；PFS?88.0%；无远处转移生存率95.2%；OS?95.1%，与历史数据对比显示出非劣效的结果。?经诱导化疗筛选的尝试：曙光初现诱导化疗(IC)是放射敏感性的理想预测指标，尽管其在包括口咽癌在内的头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中的生存价值仍存在争议，但已有大量研究证明它在器官保留方面的作用。有意思的是，一些学者在前期的探索中还发现了诱导化疗在HPV相关口咽癌中指导降低强度放化疗的价值。多项临床试验（ECOG1308、RAVD、Quarterback和OPTIMA等）评估了基于对诱导化疗的反应来进行低强度治疗。这些研究得到了不同的结果，可能与所采用的不同患者群体及全身治疗方案有关。ECOG1308研究通过筛选3周期IC（紫杉醇+顺铂/卡铂+西妥昔单抗）后原发灶部位评估达cCR的HPV16和/或p16阳性III-IV期口咽癌患者（70%）接受IMRT54?Gy+西妥昔单抗（未达cCR的淋巴结照射69.3Gy/33Fx）治疗。全减量组2年PFS和OS分别为80%和94%；<T4、<N2c和吸烟≤10包年亚组2年PFS和OS分别为96%和96%。12个月时减量组患者固体吞咽困难率（40%?vs?89%；P=0.011）或营养受损（10%?vs?44%；P=0.025）率显著下降。RAVD研究中纳入的不仅限于口咽癌，所有具有可评估病灶LA-HNSCC患者接受2周期IC（顺铂、紫杉醇、西妥昔单抗±依维莫司）后肿瘤总经缩小≥50%者（GR）给予TFHX（紫杉醇、氟尿嘧啶、羟基脲和1.5?Gy?bid?隔周放疗，总剂量75Gy，仅照射大体肿瘤，不作引流区预防），退缩<50%者（NR）需要接受引流区照射（45Gy）。GR组与NR组相比，PFS（P=0.086）有改善的趋势，但OS（P=0.94）没有改善。GR组和NR组的2年PFS和OS分别为86.0%和83.5%和68.7%和85.4%。因病例数较少，并未作HPV相关口咽癌的亚组分析。Quarterback研究选择p16+且吸烟≤20包年的局部晚期口咽癌患者通过3周期的TPF方案IC后达ORR，且HPV高危型阳性者按1:2随机分配至sdCRT(7000cGy)或rdCRT?(5600cGy)，两组均接受周方案卡铂化疗，sdCRT组的3年PFS/OS和rdCRT分别为87.5%和83.3%（p=0.85）。rdCRT可获得与标准治疗相似的PFS/OS。这部分数据支持在III期临床中进一步探索IC后减少照射剂量的方案。Chen等的一项单臂II期研究（NCT02048020和NCT01716195），招募III/IV期p16+口咽癌患者接受两周期的IC（紫杉醇+卡铂）后IMRT期间联合同步紫杉醇30mg/m?化疗，达客观缓解者接受减量放疗54Gy/27Fx，24名(55%)患者达到标准，否则给予60Gy/30Fx照射?(45%)。全组2年PFS达92%，然而作者并未单独报道减量组的生存结果。OPTIMA研究纳入p16或ISHHPV?E6/E7阳性口咽癌患者，完成卡铂/白蛋白结合型紫杉醇三周期IC后行肿瘤评估，低风险（≤T3、≤N2B、吸烟≤10包年）伴50%以上肿瘤退缩组接受50Gy照射(RT50)，低风险伴30%–50%退缩或高风险（T4、≥N2C、吸烟>10包年）伴≥50%退缩的患者接受45GyCRT(CRT45)，剩余对诱导反应差的患者接受标准治疗75GyCRT(CRT75)。低风险组2年PFS和OS分别为95%和100%，高风险组分别为94%和97%。?全组2年PFS为94.5%，在历史对照的11%非劣效性范围内。RT50、CRT45和CRT75组分别有30%、63%和91%发生3级以上粘膜炎（P=0.004），PEG管使用率分别为0%、31%和82%(P<0.0001)。RT50单纯放疗组的生活质量最佳。笔者认为诱导化疗是理想的对于可接受后续低强度治疗人群的筛选方式，因此未来的方向应更多地聚焦于通过提高诱导化疗的缓解率来增加接受减毒治疗患者的比例。随着抗PD-1单抗免疫治疗在头颈部肿瘤中的前移趋势，诱导阶段免疫与化疗联合的方案被大部分学者所看好，因此类似仍在进行的研究包括OPTIMA-II（NCT03107182）和NCT04867330，将根据加入免疫药物的诱导化疗后的响应程度进行的降阶梯治疗。?其他筛选方法的尝试：两项单臂临床试验（NCT03215719和NCT03416153）的设想为根据治疗中肿瘤消退程度调整放疗策略。其中NCT03215719对于治疗4周时的中期影像学检查显示淋巴结退缩≥40%的患者在后续治疗中降低放疗剂量。NCT03416153在治疗中行PET/CT检查，退缩良好的患者将剂量降至54Gy。缺氧与放射抵抗相关，会导致头颈癌的肿瘤控制和生存降低。基于乏氧显像18F-FMISO?PET可以反应肿瘤氧合并协助选择降阶梯治疗的潜在人群。MSKCC一项初步研究针对基线无乏氧或放疗前缺氧消退的患者，将顺铂CCRT时的放疗剂量降级至60Gy，该策略获得的2年的局部控制和总生存期均为100%。铂类化疗被认为除了放射增敏外，对清除微转移灶、降低远处转移有重要价值，据此部分学者认为所谓低强度治疗不应去化疗，而应考虑降低放疗剂量，因此亦有研究将治疗期间18F-FMISO?显示缺氧缓解患者的放疗剂量调整为30Gy。尽管这些策略设计看似是具有理论基础，也是比较合理的，但它们可能很难在临床上进行大规模人群的推广。?结论HPV相关口咽癌的低强度治疗是十多年来的研究重点，但值得指出的是相关探索也仅限于临床试验，根据各项指南，标准治疗仍然为70Gy高剂量放疗联合同步顺铂化疗或标准手术±辅助放/放化疗，避免盲目地、不经选择地采用低强度治疗，以免牺牲肿瘤控制和总体生存率。今后总体的趋势更加倾向采用个体化降阶梯治疗的策略，包括对诱导化疗的反应、肿瘤本身的影像组学特征等，而不是简单地依赖分期和吸烟状况。复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心科普号