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李文焕
李文焕 副主任医师
温岭市第一人民医院 外科中心(胃肠外科)

晚期转移性结直肠癌的治疗现状

对于晚期转移性结直肠(mCRC)患者而言,如果不积极治疗预后会比较差,平均生存期仅有数个月。药物治疗是mCRC重要的治疗方式,且临床实践中有好几类治疗方案可供选择,那么针对不同的mCRC患者该如何选择治疗方案从而能使患者获益最大呢?
为此,中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)面向全国肿瘤科医生,在丁香园、医脉通、医学界三大垂直医学平台发起了《晚期转移性CRC治疗现状调查问卷》的调研活动。本次调研,共收集了1132份有效问卷,调研结果如下:
1、约28%的医生平均每年治疗的mCRC患者在50-100位之间,约3.6-7.2天就要治疗一位患者;另外,有4%医生平均每年治疗的mCRC患者超过了100位。
2、医生们为mCRC患者制定的一线治疗方案中,以FOLFOX(奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙)为主,约占32%;二线治疗方案中,以FOLFIRI(伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙)为主,比例由17%上升至23%;三线治疗方案中,各治疗方案占比相差不大,占比最高的CapeOX(卡培他滨+奥沙利铂)仅为16%,而其他一些非标准的治疗方案的占比就达到13%,这意味着国内尚没有主流的mCRC三线治疗方案。
另外发现,靶向药物在一线应用的占比为22%,到了二线上升至33%,三线上升至35%。
3、在所有三线治疗方案中,23%医生会首选FOLFOX治疗方案,其他治疗方案被首选的比例相差不大,再次说明国内尚没有主流的mCRC三线治疗方案。
4、综合1132位医生治疗方案的疗效情况,分析得出:单独采用“化疗”的PFS(无进展生存期)平均值为4-5个月,OS(生存期)平均值为7个月左右;“化疗+贝伐珠单抗”的PFS平均值为5-6个月,OS平均值为7个月左右;“化疗+西妥昔单抗”的PFS平均值为4-5个月,OS平均值为6-7个月左右。
对比来看,这三类治疗方案的OS、PFS平均值相差不大,仅“化疗+贝伐珠单抗”的PFS值略好。
5、医生在为mCRC患者制定最佳药物治疗方案时,主要依据指南推荐(19%)、临床证据(17%)、患者支付能力(16%)、个人经验(13%)、患者ECOG评分(12%)五大因素。而医生评估治疗方案的疗效,主要依据为疾病控制率(41%),其次为PFS(31%)、OS(27%)。
6、对于mCRC的药物治疗医生有不同的期待,其中33%的医生期待靶向药物的治疗疗效能够改善,其次,29%的医生期待治疗费用能够降低,期待改善药物副作用和方便性的医生分别占22%和16%。
7、医生对于国内外mCRC三线治疗药物的了解程度,瑞戈非尼占到37%,法米替尼占到20%,TAS-102占到14%,Cyramza占到12%。同时,最受医生期待在国内上市和应用的药物,瑞戈非尼占到30%,TAS-102占到24%。
针对国内医生较为关注的瑞戈非尼和TAS102,我们收集了以下发表的数据和近期在ASCO及WCGI上更新的进展:
瑞戈非尼作为一种新型靶向药物,已被获准在全球多个国家里用于治疗转移性结直肠癌(mCRC)的治疗。其治疗mCRC的重要Ⅲ期治疗临床研究主要包括全球CORRECT研究和亚洲CONCUR研究。
CORRECT研究
全球CORRECT研究是一项在16个国家的114家中心进行的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究。旨在评估接受所有标准治疗后仍发生进展的转移性结直肠癌(mCRC)患者中使用多激酶抑制剂瑞戈非尼治疗的疗效与安全性,研究共纳入760例患者(瑞戈非尼:505例,安慰剂:255例),既往均接受过1-2线靶向治疗——贝伐单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗(如KRAS为野生型)。结果表明,与最佳支持治疗相比,瑞戈非尼可显著延长标准治疗失败mCRC患者的总生存期(OS)。
CONCUR研究
CONCUR研究是一项在中国、香港、韩国、台湾和越南的25家中心进行的国际多中心、随机、双盲、以安慰剂为对照的Ⅲ期试验,该研究评估了204例患者(瑞戈非尼+BSC:136例;安慰剂+BSC:68例)接受标准治疗后,肿瘤仍处于进展期的转移性结直肠癌(mCRC)亚洲患者服用肿瘤药物瑞戈非尼后的疗效和安全性,其中约40%患者既往只接受过1-2线化疗方案。试验数据再次证实了瑞戈非尼在关键性国际III期CORRECT试验的结果: CONCUR试验在更广泛的转移性结直肠癌的亚洲人群中评估瑞戈非尼的临床疗效,较安慰剂显著改善总生存期(OS)和无进展生存期(PFS),使死亡风险降低45%;
安全性方面与瑞戈非尼包括亚洲患者的其他临床试验已知的结果相一致,这表明瑞戈非尼的安全性是可耐受且可控的,为瑞戈非尼在难治性转移性结直肠癌患者中的安全性和有效性提供了另一个有力的证据。
CONSIGN研究
与此同时,另一项前瞻性的观察研究CONSIGN,主要临床终点是无进展生存期(PFS),再次证实了瑞戈非尼的疗效与CORRECT和CONCUR III 期试验结果基本一致。
CONSIGN研究中,放射学检查的时间间隔并不像CORRECT研究中一样可以预先确定。 CONSIGN研究中的无进展生存期由研究者评估;
1. Van Cutsem E, etal. Ann Oncol 2015;26(Suppl 4):iv118
2. Grothey et alLancet 2013381:303–312
该研究的价值在于它把III期数据转变成了临床常规,可为同类型既往治疗的患者提供治疗依据和参考,同时也导致其获得监管批准。

瑞戈非尼 VS TAS-102研究
TAS-102也是一种备受调研医生关注的新型治疗药物,其与瑞戈非尼治疗mCRC的疗效相当,但二者的安全性存在差异,这在一项对比单独瑞戈非尼(n=36)与单独TAS-102(n=38)补救治疗标准化疗抵抗的mCRC的疗效和安全性的多中心回顾性对照研究中得到验证。
瑞戈非尼治疗疗效预测和分子逃逸机制研究
基于瑞戈非尼在多项荟萃研究中的显著疗效,其被FDA批准用于治疗转移性结直肠癌(mCRC)患者,但遗传或获得瑞戈非尼耐药非分子机制仍然不清楚。为了探究其循环肿瘤细胞中表皮生长因子受体的mRNA表达作为分子逃逸的潜在机制。一项瑞戈非尼治疗疗效预测和分子逃逸机制研究,纳入50例抵抗性mCRC患者(PR/SD/PD/NE; 1/17/26/6, mPFS:69 天, mOS:192 days),在基线、初始服用瑞戈非尼后的21天和治疗耐受或进展时分别采用细胞搜索系统检测CTC的数目。采用基于基因芯片的多重PCR分析EGFR, EpCAM, CEA和EMT 标志物的CTC基因表达。
结果表明:在基线和21天时测定的CTCs < 3个的患者比CTCs ≥3个的患者有较好的结局 (PFS: p = 0.039 and p = 0.032; OS: p < 0.001 and p = 0.007;与基线时比较,瑞戈非尼治疗后疾病稳定的患者其EGFR表达显著增加;64%的患者在治疗21天和/或疾病进展时出现CTC EGFR基因表达(p = 0.004, p = 0.011)。这意味着循环肿瘤细胞(CTC)的测量和分子表征可能会成为预测瑞戈非尼疗效的替代品,是可以预测mCRC患者预后的生物标志物。期待这些结果能为未来瑞戈非尼更好地治疗mCRC提供进一步证据支持。
综合上述调研和研究结果,目前国内mCRC的一线、二线治疗方案分别以FOLFOX、FOLFIRI治疗方案为主,但尚无主流的三线治疗方案和疗效突出的靶向药物。而近年来,国内外陆续有mCRC的三线治疗药物在审批和上市,其中瑞戈非尼(中位OS能够达到8.8个月)最受国内医生的关注。
为推动和优化国内mCRC三线治疗方案和治疗药物的选择和应用,我们会持续关该领域进展。

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