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原创 血尿代谢报告一点通【五】——戊二酸尿症2型

李东晓 住院医师 河南省儿童医院(郑州儿童医院) 神经遗传代谢病专病门诊
2018-03-20 2446人已读
李东晓 住院医师
河南省儿童医院(郑州儿童医院)

上一期我们介绍了“大头儿子病”——戊二酸尿症1型,其实还有一种遗传代谢病,也可伴血尿戊二酸的增高,它就是戊二酸血症2型(Glutaric aciduria type 2, GA2)。我们今天就探讨一下该病的诊断、治疗及临床效果。河南省儿童医院(郑州儿童医院)神经遗传代谢病专病门诊李东晓

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戊二酸血症2型

GA2又叫多种酰基辅酶A脱氢酶缺陷症(Multiple Acyl-CoA dehydrogenase deficiency, MADD),因尿中大量戊二酸、乙基丙二酸、异戊酰甘氨酸、己二酸、辛二酸、癸二酸等二羧酸得名。它是一种干扰机体分解蛋白质和脂肪能量产生的疾病,为常见的脂肪酸代谢障碍。


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遗传方式

本病以常染色体隐性遗传方式遗传,由ETFA,ETFB或ETFDH基因突变致病。本病发病率无明确统计报道,但该病在罕见病中并不罕见。日本185所大型医疗机构1985-2000年检出的64例脂肪酸氧化障碍患儿中14例为GA2,提示此病是日本脂肪酸代谢紊乱最常见的病因之一,另外2005-2012年上海新华医院对1.5万高危儿串联质谱检测发现85例GA2患者。因此我们对于有相关临床表现的患儿还是要加强防范及筛查,尽量减少误诊及漏诊,防止给患儿造成不可挽回的机体损伤。

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该病在不同患儿的临床表型及严重程度差异较大,新生儿期发病者表型较重可致命,生后即出现的脑部畸形、肝脏肿大、肾脏畸形、表观异常及生殖器异常,可能伴有汗脚味儿;婴儿期、儿童期及成年期发病者表型较轻,且大多数GA2在婴儿期或儿童早期发病,表现为乏力、喂养困难、活动少、呕吐等,可急性发作。

发病机制

ETF及ETFDH是脂肪酸β氧化电子传递过程中关键的转运体,ETF位于线粒体基质内,接收来自于脂肪酸β氧化过程中多种脱氢酶脱氢产生的电子,再转运至位于线粒体内膜的ETFDH,并经ETFDH结合的泛醌转运至呼吸链复合体III,产生机体所需ATP。ETF或ETFDH缺陷均可引起线粒体多种脱氢酶功能受阻,从而导致脂肪酸、支链氨基酸、维生素B及能量代谢障碍。

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疾病分型

本病还可根据发病时间及是否伴有先天畸形分为3型:

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诊断与鉴别诊断

GA2型患者临床表型高度异质,缺乏特异的症状体征,因此临床诊断、分型及鉴别诊断较为困难,尤其在疾病稳定期和无症状期。应及早进行血液酯酰肉碱谱、尿液有机酸和基因分析,争取早期诊断。GA2的脑部MRI表现不特异,可表现为脑室旁白质脱髓鞘或类似于多发性硬化的白质病变、脑积水等。生化检测可有转氨酶、心肌酶谱升高、低酮性低血糖、高乳酸、血氨增高;尿中戊二酸、乙基丙二酸、2-羟基戊二酸、异戊酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、2-羟基丁酸、5-羟基己酸等大量二羧酸和羟基酸增高,血中短、中、长链脂酰基肉碱(C4-C18)增高强烈提示本病。但需注意,轻度或间歇期患者有机酸尿症几乎不明显,需进一步基因分析。

急性发作期可有低酮性低血糖、代谢性酸中毒,易与其他有机酸血症、尿素循环障碍相混淆,需血尿代谢分析鉴别;仅以肌肉和肝脏受累为主要临床表现时需要与其他代谢性肌病肝病相鉴别,如线粒体肌病、糖原累积病等。

GA2临床表型复杂多样,我们需要从血尿代谢报告做出准确的判断,进而进行基因确诊。现从实际病例看一下。

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GA2患者尿代谢报告

在该患者的尿代谢有机酸分析中我们可以看出,尿戊二酸、乙基丙二酸、2-羟基戊二酸、3-羟基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛烯二酸、辛二酸、2-羟基丁酸浓度显著增高。应考虑到GA2的可能。

我们再看一下该患者的血氨基酸和肉碱谱变化。

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GA2患者血氨基酸和肉碱谱检查报告

在该患者的血氨基酸和酯酰肉碱谱检查分析中我们可以看出:血己酰肉碱(C6)、辛酰肉碱(C8)、癸酰肉碱(C10)、十二碳酰肉碱(C12)、十二碳烯酰肉碱(C12:1)、十四碳烯酰肉碱(C14:1)、十四碳二烯酰肉碱(C14:2)、C8/C2明显增高,提示GA2的可能。

高度怀疑患儿为GA2之后,我们为了进一步的基因确诊,需进一步相关基因测序检测。

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ETFDH c.67G>A(p.A23T) 杂合改变 母源

从该基因检测报告我们可以看出,患者在ETFDH基因发现一个来自于母亲的错义突变,但该基因所致GA2为常染色体隐性遗传病,那么我么是否可以最终确诊呢?

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为了进一步确诊,我们对患儿该基因做了拷贝数变异分析,发现ETFDH基因4-6号外显子区域存在杂合缺失,因此结合已经发现的另一等位基因存在错义突变,可认定该基因为致病基因。

因此,我们综合患者的临床表型、血尿代谢分析及基因检测报告最终做出了疾病诊断。

治    疗


急性发作期

限制脂肪、蛋白质摄入,给予高热量饮食或静脉输注葡萄糖,抑制分解代谢、促进合成代谢,减少酸性代谢产物的产生,同时给予左旋肉碱和甘氨酸以促进有毒酸性代谢产物的排出,尽快纠正代谢性酸中毒。


稳定期

避免空腹,低脂、低蛋白及高碳水化合物饮食。多数研究显示,大剂量维生素B2(核黄素)150-300 mg/d治疗可完全纠正维生素B2反应性患者的临床症状及生化紊乱,早期治疗预后较好;研究还认为部分患者可同时给予辅酶Q10和左旋肉碱治疗。

预后

GA2患者的预后与发病年龄、临床表型有关,新生儿期发作型表型较重,预后较差,多于1岁以内死亡;部分迟发型患者大剂量维生素B2治疗效果好。

欢迎关注下期《血尿代谢报告一点通——丙酸血症》!

往期回顾

血尿代谢报告一点通【四】——走进戊二酸尿症1型

血尿代谢报告一点通【三】——苯丙酮尿症知多少

血尿代谢报告一点通【二】——甲基丙二酸尿症的那些事儿

血尿代谢报告一点通【一】——概论

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李东晓 住院医师

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