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原创 肺癌

付晓华 主任医师 北京市隆福医院 神经内科
2017-01-25 1016人已读
付晓华 主任医师
北京市隆福医院

一、肺癌概述pulmonary cancer

肺癌是原发于各级支气管粘膜或腺体的恶性肿瘤。肺癌可以发生于肺的任何部位,但是90-95%肺癌是发生于大小支气管的表皮细胞;也可发生于胸膜,偶尔也可来之肺内的支撑组织如血管。与其它所有癌症一样是由于生命的基本元素,细胞异常所致。正常时,机体维持细胞生长连环和之间的平衡,根据需要分裂产生新的细胞。肺癌发生于支气管粘膜上皮亦称支气管肺癌。通常不包含其他 北京市隆福医院神经内科付晓华

肋膜起源的中胚层肿瘤mesothelioma),或者其他恶性肿瘤如类癌(carcinoid)、恶性淋巴瘤malignant lymphoma),或是转移自其他来源的肿瘤。因此,我们所说的肺癌,是指来自于支气管(bronchial)或细支气管(bronchiolar)表皮细胞(epithelial cell)的恶性肿瘤,占了肺实质恶性肿瘤的90-95%肺也是身体其他部位肿瘤容易转移到的地方。例如,前列腺经血液转移到肺,但这仍称为前列腺癌,而非肺癌

在世界范围,肺癌是癌症致死的第一常见原因。美国癌症学会估计,在美国每年新诊断的肺癌22万以上,2010年因肺癌死亡的人数达15.7万。据美国癌症协会估计,每14个美国人就有一人在一生中可能患肺癌1995年全世界有60万人死于肺癌,而且每年人数都在上升。而女性得到肺癌的发生率尤其有上升的趋势。本病多在40岁以上发病,发病年龄高峰在6079岁之间。男女患病率为2.3:1。种族、家属史与吸烟对肺癌的发病均有影响。主要患病人群为老年人,65岁以上占70%45岁以下仅占3%。上世纪30年代以前,肺癌很少见,但近几十年,随着吸烟的人数增加,肺癌的发病率以惊人的速度增长。在一些发展中国家,随着对吸烟危害的教育和有效地戒烟计划,肺癌的发生率开始下降。然而,肺癌仍然还是世界范围内最常见的癌症。在美国,肺癌已经超过乳腺癌,成为妇女致死性癌症的第一位。

肺癌起源于支气管粘膜上皮局限于基底膜内者称为原位癌癌肿,可向支气管腔内或/和临近的肺组织生长并可通过淋巴血行或经支气管转移扩散。癌瘤生长速度和转移扩散的情况与癌瘤的组织学类型分化程度等生物学特性有一定关系。恶性肿瘤呈浸润性生长并可通过血流或淋巴侵入身体的其它组织,肿瘤在远处其它部位生长称为转移。由于肺癌倾向于早期扩散或转移,因而严重威胁生命,且治疗困难。常见转移部位包括:肾上腺、肝脏、脑和骨骼。

肺癌的分布情况右肺多于左肺,上叶多于下叶,从主支气管到细支气管均可发生癌肿。起源于主支气管肺叶支气管的肺癌位置靠近肺门者称为中央型肺癌;起源于肺段支气管以下的肺癌位置在肺的周围部分者称为周围性肺癌

二、肺癌病因

  肺癌的病因至今尚不完全明确,大量资料表明肺癌的危险因子包含吸烟(包括二手烟)、石绵、氡、砷、电离辐射、卤素烯类、多环性芳香化合物、镍等。具体如下:

()吸烟

肺癌的发病与吸烟有明显相关性,90%肺癌与吸烟有关。肺癌的发生风险与吸烟的数量和时间呈正相关。烟草中含有的化合物达4000种以上,其中有多种成分为致癌物。其中两个主要成分是亚硝酸盐和多环芳香烃。戒烟后肺癌的发病风险逐年下降至正常人水平,且受损的细胞修复。15年后发病风险接近非吸烟者。长期吸烟可引致支气管粘膜上皮细胞增生磷状上皮生诱发鳞状上皮癌或未分化小细胞癌无吸烟嗜好者虽然也可患肺癌但腺癌较为常见.,纸烟燃烧时释放致癌物质。非吸烟者被动吸烟或同事接触性被动吸烟也为肺癌的风险因素。与吸烟者同居的非吸烟者,肺癌的风险比对照人群高24%。在美国,每年阴被动吸烟患肺癌的死亡人数约3000人。

  ()大气污染

()职业因素

石棉纤维是硅酸盐纤维吸入后可能终生存在于肺组织中。它被广泛用于作为隔热和隔音材料。如今在美国已被限制或禁止使用。长期接触铀镭等放射性物质及其衍化物致癌性碳氢化合物砷铬镍铜锡铁煤焦油沥青石油石棉芥子气等物质均可诱发肺癌主要是鳞癌和未分化小细胞癌。

() 氡气是一种自然的由铀缓慢释放的天然化学气体,是一种放射性粒子。估计肺癌死亡者约12%与氡气有关,美国每年因氡气原因导致肺癌的死亡人数约2万人,是处吸烟以外的第二常见致癌风险因素。放射气体可以通过土壤经过地基、管道、通气设备或空调进入室内。据美国环境保护局的估计,每15个家庭中有一户存在氡气水平超标。氡气是看不见,闻不到的,但是可以通过简单的试剂盒监测出。

()肺部慢性疾病 肺结核、矽肺、尘肺等可与肺癌并存这些病例癌肿的发病率高于正常人此外肺支气管慢性炎症以及肺纤维疤痕病变在愈合过程中可能引起鳞状上皮化生或增生在此基础上部分病例可发展成为癌肿。慢阻肺的病人,即使排除吸烟因素,肺癌的风险增加约4-6倍。

(六)人体内在因素:如家族遗传以及免疫机能降低代谢活动内分泌功能失调等。大多数肺癌病人有吸烟史,但不是所有吸烟者都最终发生肺癌,提示可能有其它因素,如个体遗传易感性可能起重要作用。许多研究显示,无论吸烟还是非吸烟人群,肺癌更易发生于有家族史的人群。最近国际癌症研究组织的一项在18个国家的大规模研究中确定了是吸烟病人癌症易感性增加的基因片段。它位于第15对常染色体的长臂,蛋白质代码与尼古丁及其它烟草毒素相互作用。

(七)空气污染:汽车尾气、工业、发电厂等导致的空气污染的接触者可能发生肺癌。在美国,约1%肺癌死亡者归因于空气污染,专家认为长期暴露于空气污染环境增高肺癌风险类似于吸烟。

中医对肺癌病因的认识:

(一)外因

《灵枢九针论》:四时八风之客于经络之中,为瘤病者也。《灵枢百病始生篇》说:积之始生,得寒及乃生。《诸病源候论》也说:积聚者,乃阴阳不和,脏俯虚弱,受于风邪,搏于脏之气为也。所谓风、寒都是指外来的邪气、亦即外来的致病因子。

(二)内因
七情的变化在癌症的病因中占有重要的位置。《澹寮集验方》盖五积者,因怒忧思七情失调可以影响到五脏的功能使之亏损、易招致邪侵入;也可使气机不畅,脉络受阻,气滞血瘀而形成癌症。
在发病上祖国医学强调邪之所湊,其气必虚。《灵枢百病始生篇》也说:壮人无积,虚则有之。一般癌症多发病于年老之人,《外科启玄》论癌发中提到:四十岁以上,血亏气衰,厚味过多所生,十全一二。说明了年高之人,元气衰败,脏腑阴阳气血亏损,是形成癌症的基础,脾为后天之本,肾先天之本,脾肾亏损者,也是发生癌症的因素。
由于七情、饮食等因素的长期作用于人体,使机体的阴阳失调,正气衰退,为癌症的生长创造了条件,而癌症的迅速发展又进一步耗伤正气,脏腑气血阴阳失调,又产生一些病理性因素,如痰凝、湿聚、气阻、血凝、郁热等,与正虚同时并存,互为因果,形成恶性循环,故使癌症不易治愈。
在病机上,除了考虑癌症发生的部位,做出中医脏腑的定位诊断外,还要注意上述的各种病理性因素。
痰结:脾为生痰之源,水湿不能运化,津液不布,郁久化热,热灼津液,煎敖为痰,痰则无处不到,在肺则咳喘痰多。
湿聚:脾虚则水湿不能运化,水聚于内,蓄而成毒、湿毒泛滥、浸淫生疮,流脓流水,经久不愈。
肺癌属于祖国医学咳嗽、痰饮、肺积、肺痿、咯血的范围,中医对肺癌发病机理的认识,是从整体观点出发来认识肺癌形成的,肺癌是一个全身性疾病。而肺部肿瘤只是全身性疾病中的一个局部表现,肺癌的发病,主要是正气己虚、邪毒于是乘虚而入,由于邪毒的干扰,-肺脏失去正常生理功能,肺气愤郁、宣降失司、气机不暢、由气滞致血瘀,阻塞络脉,津液输布不利,壅结为痰,痰与瘀交阻,日久逐渐形成肺部肿瘤,此为因虚而得病,因虚而致实。虚是病之本,实为病之标,虚是全身性的,实是局部性的。 在临床中可以明显看出肺癌以气虚、阳虚多见。实者不外乎气滞、血瘀、痰凝、毒聚。肺癌不是局限于肺部的孤立疾病,而是一系列病理演变造或的全身性疾病的局部表观,肺癌主耍乏由于正气虚损,阴阳失调,脏腑功能发生障碍,降低了机体的抗病能力,六淫之邪乘虚而入,浸淫于肺。气滞血瘀,津液不布,聚集成痰,日久而成痰核即为肿瘤。
因此,肺癌的病理变化可以概括为: 气滞血瘀、痰结湿聚、邪毒郁热、脏腑失调。

肺癌有以下两种基本类型:

1小细胞肺癌约占肺癌20%,生长和进展很快。与吸烟有很大关系,在非吸烟者仅占1%。很快转移到身体多部位。非小细胞肺癌较常见,占了80%:

小细胞肺癌SCLC)肿瘤细胞倍增时间短,进展快,常伴内分泌异常或类癌综合征;由于患者早期即发生血行转移且对放化疗敏感,故小细胞肺癌的治疗应以全身化疗为主,联合放疗和手术为主要治疗手段。综合治疗系治疗小细胞肺癌成功的关键。

2)非小细胞肺癌NSCLC)类,三分之一的肺癌患者属于这种类型。这种区分是相当重要的,因为对这两种类型的肺癌的治疗方案是截然不同的。小细胞肺癌患者主要用化学疗法治疗。外科治疗对这种类型肺癌患者并不起主要作用。另一方面,外科治疗主要适用于非小细胞肺癌患者。还有一种癌症类型是嗜银细胞瘤。非小细胞肺癌又可分为三个主要类型,根据细胞学命名:

1. 腺癌:在美国是最常见的类型占非小细胞型肺癌50%。与其它类型一样多发于吸烟者。腺癌多发生于肺的周边支气管肺泡癌是腺癌的一个亚型。,多在两肺的多部位。

2. 鳞状细胞癌:过去比腺癌常见,现在约占非小细胞癌的30%,多发生于中心支气管位置。

3. 大细胞型有时称为非分化型,是第二常见的非小细胞型肺癌

4. 还可见到各种非小细胞性的混合型

肺中还可能发生其他类型肿瘤,但是比较非小细胞肺癌和小细胞肺癌少见,总共仅占肺癌5-10%

支气管类癌瘤站肺癌5%。这种肿瘤通常较小(3-4公分)。最多见于40岁以下。

偶尔可能发生于肺内支持组织的癌,如平滑肌、血管或免疫反应细胞。

三、肺癌症状

(一)、早期症状

25%为无症状的人,第一次发现是在常规查体是被胸片或CT发现的孤立小的,有时称为硬币灶。肺癌在早期并没有什么特殊症状,仅为一般呼吸系统疾病所共有的症状,如咳嗽、痰血、低热、胸痛、气闷等,很容易忽略。

肺癌早期常见症状的具体表现:

1.咳嗽。肺癌因长在支气管肺组织上,通常会产生呼吸道刺激症状而发生刺激性咳嗽。

2.低热。肿瘤堵住支气管后往往有阻塞性肺叶存在,程度不一,轻者仅有低热,重者则有高热,用药后可暂时好转,但很快又会复发。

3.胸部胀痛。肺癌早期胸痛较轻,主要表现为闷痛、隐痛、部位不一定,与呼吸的关系也不确定。如胀痛持续发生则说明癌症有累及胸膜的可能。

4.痰血。肿瘤炎症致坏死、毛细血管破损时会有少量出血,往往与痰混合在一起,呈间歇或断续出现。很多肺癌病人就是因痰血而就诊的。

(二)、肺癌晚期症状

1.面、颈部水肿。在纵隔右侧有上腔静脉,它将来自上肢及头颈部的静脉血输回心脏。若肿瘤侵及纵隔右侧压迫上腔静脉,最初会使颈静脉因回流不畅而怒张,最后还会导致面、颈部水肿,这需要得以及时诊断和处理;

2.声嘶是最常见症状。控制左侧发音功能的喉返神经由颈部下行至胸部,绕过心脏的大血管返行向上至喉,从而支配发音器官的左侧。

3. 气促 发生区域性扩散的肺癌患者几乎都有不同程度的气促。由肺和心肌产生的正常组织液由胸正中的淋巴结回液。若这些淋巴结被肿瘤阻塞,这些组织液将积聚在心包内形成心包积液或积聚在胸腔内形成胸腔积液。以上两种情况均可导致气促。然而,因许多吸烟患者合并不同程度的慢性肺病,这给气促的鉴别带来一定困难。此外,由于一部分肺组织因长有肿瘤而丧失呼吸功能,从而使正个呼吸功能受损而产生呼吸不适,这种不适感起初只在运动时产生,最终连休息时也可感觉到。 

(三)广泛转移肺癌之症状:因为肺癌极易在早期发生远处转移,因而与远处转移有关的症状往往是医生或患者发现的首发症状。若病灶转移到脑,则可产生持续性头痛、视朦。继续发展可能导致意识模糊甚至癫痫。这种头痛的性质与普通的紧张性头痛无明显差别,因此极易被人们忽视。视力模糊主要表现为读报或看电视感到困难。因为大多数肺癌患者为老年人,他们往往误以为自己只需更换眼镜罢了,而其关键却在于视力性质的改变。最初对意识和视力的改变是非常敏感的。

若癌症转移到骨,则会导致骨质破坏,当破坏到一定程度时,骨痛也随之产生。若外层坚硬的骨皮质发生破坏,则可使骨质结构极不稳定。发生于肋骨的可有不适感,但若发生于负荷较大的长骨如股骨或肱骨,则日常活动中也极易发生骨折。

最后,也是最棘手的,即肺癌已发生脊柱的转移。在大多数患者,发生脊柱转移可引起疼痛。但问题在于,癌症可进一步转移至脊髓。这将首先表现为背痛,继之传至下肢,可有下肢无力、大小便失禁,最终可导致转移点以下部位瘫痪。因此,重度吸烟患者若出现背痛也应引起足够重视。

然而,最常见的远处转移或全身转移症状是乏力、消瘦。发生远处转移的患者都有不明原因的消瘦,这往往发生于食欲下降之前,且即使增加食欲也无济于事。

(四)体征

1、局限性哮鸣音为局限性哮鸣音,多为吸气阶段出现,咳嗽后并不消失。

2、声音嘶哑 淋巴结转移压迫或侵犯喉返神经时出现。

3、上腔静脉综合症 肿瘤压迫或侵犯上腔静脉,静脉回流受阻,产生头面、颈、上肢水肿,上胸部静脉曲张并水肿,伴头晕、胸闷、气急等症状。

4Horner’s综合征肺尖癌压迫或侵犯颈交感神经节时,出现患侧眼球凹陷,上睑下垂、瞳孔缩小、眼裂狭窄、患侧上半胸部皮肤温度升高、无汗等。

5、肩臂疼痛 肺尖癌压迫或侵犯臂丛神经时,出现该侧肩部及上肢放射状灼热疼痛。

6、膈神经麻痹 膈神经受侵时出现气急胸闷

7、吞咽困难 纵隔淋巴结肿大压迫食管所致,压迫气管可致呼吸困难。

8、心包受侵 心包受侵时出现心包积液,气急,心律失常,心功能不全等。

9、胸膜转移 可见胸痛,癌性胸水等。

10肺癌转移 肺癌的血行转移常见部位依次是骨、肝、脑、肾、肾上腺、皮下组织等,另外肺癌内转移也较常见。临床随转移部位不同而有相应的症状、体征。

11、肺外体征 常见有四肢关节疼痛或肥大、杵状指,多发性神经炎,重症肌无力,库欣病、男性乳房增生肥大、高钙血症、精神异常等。

四、肺癌诊断检查

对于肺癌的诊断检查,临床上常用的方法有以下几种:

1X线检查

X线检查是诊断肺癌最常用的重要手段。通过X线检查可以了解肺癌的部位和大小。早期肺癌病例X线检查虽尚未能显现肿块,但可能看到由于支气管阻塞引起的局部肺气肿、肺不张或病灶邻近部位的浸润性病变或肺部炎变。

2、支气管镜检查

支气管镜检查是诊断肺癌的一个重要措施。通过支气管镜可直接窥察支气管内膜及管腔的病理变化情况。窥见癌肿或癌性浸润者,可采取组织供病理切片检查,或吸取支气管分泌物作细胞学检查,以明确诊断和判定组织学类型。

3、放射性核素检查

67Ga-枸橼酸盐等放射性药物对肺癌及其转移病灶有亲和力,静脉注射后能在癌肿中浓聚,可用于肺癌的定位,显示癌病的范围,阳性率可达90%左右。

4、细胞学检查

多数原发性肺癌病人在痰液中可找到脱落的癌细胞,并可判定癌细胞的组织学类型。因此痰细胞学检查是肺癌普查和诊断的一种简便有效的方法。中央型肺癌痰细胞学检查的阳性率可达70~90%,周围型肺癌痰检的阳性率则仅约50%左右,因此痰细胞学检查阴性者不能排除肺癌的可能性。

5、剖胸探查术

肺部肿块经多种方法检查和短期试探性治疗仍未能明确病变的性质,肺癌的可能性又不能排除,如病人全身情况许可,应作剖胸探查术。术中根据病变情况及病理组织检查结果,给予相应治疗。这样可避免延误病情致使肺癌病例失去早期治疗的时机。

肺癌早期症状早诊断

由于癌细胞的生物学特征不同,医学上将肺癌分为小细胞肺癌与非小细胞肺癌两大类,后者又分为鳞癌、腺癌、大细胞肺癌等。

肺癌也和其他恶性肿瘤一样能产生一些激素酶、抗原、胎蛋白等生物性物质、但这些癌肿标记物对肺癌的确诊尚无应用价值,临床医师对中年以上久咳不愈或出现血痰以及肺部X线检查发现性质未明的块影或炎变的病例,均应高度警惕。肺癌患者应尽早发现,早诊断,早治疗,减少肺癌晚期转移与恶化的可能性。

早期肺癌临床症状常不典型,因此当出现持续2周以上的咳嗽、咳痰、痰中带血、胸闷、憋气、消瘦等症状时,就应到医院做相应的检查,以排除肺癌。近年来随着X线、CTMRI等影像学技术的发展,肺癌的确诊率有了很大提高,但是值得注意的是,部分患者,甚至许多基层医疗单位的医生在认识上也存在着依靠影像学检查就可确诊肺癌的误区。事实上,痰细胞学检查、血清肿瘤标记物检查、纤维支气管镜检查在肺癌的诊断中都有着不可低估的作用。

肿瘤分期:

非小细胞肺癌分四期:

  I期:限于一侧肺的孤立肿瘤;

  II期:一侧胸内瘤体较大;

  III期:肺内有多个浸润瘤

  IV期:出现肺外远处转移

小细胞肺癌分为两个阶段:

  局限期:肿瘤限于肺内;

  扩散期:出现肺外远处转移。

五、肺癌治疗方法

  肺癌的治疗方法分为四大类:和其它肿瘤一样,治疗分为根治和姑息两种。可能采用2种以上方法。一些辅助治疗用于增加主要治疗的效果。例如手术后采用化疗或放疗作为辅助治疗

()肺癌的外科治疗

手术治疗仅限于I期或部分II期的非小细胞肺癌。有10-35%的癌瘤可以被切除,但是,切除并不意味治愈,因为,终可能转移或复发。肺癌的治疗方法中除b期外应以手术治疗或争取手术治疗为主,依据不同期别和病理组织类型酌加放射治疗、化学治疗和免疫治疗的综合治疗。

关于肺癌手术术后的生存期,国内有报道三年生存率约为40%~60%;切除后5年存货为25-40%;手术死亡率在3%以下。

()手术指征 具有下列条件者一般可作外科手术治疗:

  1.无远处转移者,包括实质脏器如肝、脑、肾上腺、骨骼、胸腔外淋巴结等;

  2.癌组织未向胸内邻近脏器或组织侵犯扩散者,如主动脉、上腔静脉、食管和癌性胸液等;

  3.无严重心肺功能低下或近期内心绞痛发作者;

  4.无重症肝肾疾患及严重糖尿病者。

  具有以下条件者一般应该慎作手术或需作进一步检查治疗:

  (1)年迈体衰心肺功能欠佳者;

  (2)小细胞肺癌I期外宜先行化疗或放疗,而后再确定能否手术治疗;

  (3)x线所见除原发灶外纵隔亦有几处可疑转移者。

目前,学术界对于肺癌外科手术治疗的指证有所放宽,对于一些侵犯到胸内大血管以及远处孤立转移的患者,只要身体条件许可,有学者也认为可以手术,并进行了相关的探索和研究。

()剖胸探查术指征 凡无手术禁忌,明确诊断为肺癌或高度怀疑为肺癌者可根据具体情况选择术式,若术中发现病变已超出可切除的范围但原发癌仍可切除者宜切除原发灶,这称为减量手术,但原则上不作全肺切除以便术后辅助其他治疗。

()肺癌术式的选择 根据1985肺癌国际分期法对0ⅠⅡ期的肺癌病例,凡无手术禁忌征者皆可采用手术治疗。手术切除的原则为:彻底切除原发灶和胸腔内有可能转移的淋巴结,且尽可能保留正常的肺组织,全肺切除术宜慎重。

  1.局部切除术:是指楔形癌块切除和肺段切除即对于体积很小的原发癌年老体弱肺功能差或癌分化好恶性度较低者等均可考虑作肺局部切除术;

  2.肺叶切除术:对于孤立性周围型肺癌、局限于一个肺叶内无明显淋巴结肿大可行肺叶切除术。若癌肿累及两叶或中间支气管可行上中叶或下中叶两叶肺切除;

  3.袖状肺叶切除:这种术式多应用于右肺上中叶肺癌,如癌肿位于叶支气管且累及叶支气管开口者可行袖状肺叶切除;

  4.全肺切除:凡病变广泛用上述方法不能切除病灶时可慎重考虑行全肺切除;

  5. 隆突切除和重建术:肺瘤超过主支气管累及隆突或气管侧壁但未超过2cm时:可作隆突切除重建术或袖式全肺切除;若还保留一叶肺时,则力争保留。术式可根据当时情况而定。

  ()再发或复发性肺癌的外科治疗

  1.手术固然能切除癌肿,但还有残癌、或区域淋巴结转移、或血管中癌栓存在等,复发转移几率非常高。运用中药真情散术后长期治疗,可以防止复发和转移。多原发性肺癌的处理:凡诊断为多原发性肺癌者其处理原则按第二个原发灶处理。

  2.复发性肺癌的处理:所谓复发性肺癌是指原手术疤痕范围内发生的癌灶或是与原发灶相关的胸内癌灶复发,称为复发性肺癌。其处理原则应根据病人的心肺功能和能否切除来决定手术范围。复发如果为单一部位,可能采取手术切除。复发肿瘤对一般化疗无效。一般采用二线药物治疗复发肺癌

(二)肺癌的化学治疗

近二十多年来肿瘤化疗发展迅速、应用广泛。从目前国内外资料看,化疗对小细胞肺癌的疗效无论早期或晚期较肯定,甚至有根治的少数报告;对非小细胞肺癌也有一定疗效,但仅为姑息,作用有待进一步提高。近年化疗在肺癌中的作用已不再限于不能手术的晚期肺癌患者,而常作为全身治疗列入肺癌的综合治疗方案。化疗会抑制骨髓造血系统,主要是白细胞和血小板的下降,这时候有必要服用中药真情散来配合,这样才可以弥补化疗的不足,降低化疗对造血系统的伤害。

(一)小细胞肺癌的化疗 由于小细胞肺癌所具有的生物学特点,目前公认除少数充分证据表明无胸内淋巴结转移者外,应首选化学治疗

1适应征

1)经病理或细胞学确诊的小细胞肺癌患者;

2KS记分在5060分以上者;

3)预期生存时间在一个月以上者;

4)年龄≤70岁者。

2.禁忌症

1)年老体衰或恶病质者;

2)心肝肾功能严重障碍者;

3)骨髓功能不佳白细胞在3×10L以下血小板在80×10l(直接计数)以下者;

4)有并发症和感染发热出血倾向等。

()非小细胞肺癌的化疗 对非小细胞肺癌虽然有效药物不少,但有效率低且很少能达到完全缓解。

1.适应征:

(1)经病理学或细胞学证实为鳞癌腺癌或大细胞癌但不能手术的期患者,及术后复发转移者或其他原因不宜手术的III期病人;

(2)经手术探查、病理检查有以下情况者:有残留灶;胸内有淋巴结转移;淋巴管或血栓中有癌栓;低分化癌;

(3)有胸腔或心包积液者需采用局部化疗。

2.禁忌征:同小细胞癌。

()肺癌的放射治疗

放疗可用于小细胞和非小细胞肺癌。放疗可以是治愈性治疗和姑息疗法或手术及化疗的辅助治疗。近距离放疗是通过支气管镜,将放疗小丸或放射物质直接放到近肿瘤位置。放疗可用于拒绝手术,因为肿瘤扩散到淋巴结或气管,手术无法切除。放疗一般仅缩小肿瘤或限制其生长,有10-15%的病人得到长期缓解。

()治疗原则 放疗对小细胞癌最佳,鳞状细胞癌次之,腺癌最差。但小细胞癌容易发生转移,故多采用大面积不规则野照射,照射区应包括原发灶、纵隔双侧锁骨上区、甚至肝脑等部位,同时要辅以药物治疗。鳞状细胞癌对射线有中等度的敏感性,病变以局部侵犯为主,转移相对较慢,故多用根治治疗。腺癌对射线敏感性差,且容易血道转移,故较少采用单纯放射治疗。肿瘤对射线的敏感性除受病理类型的影响外,尚受肿瘤的大小、瘤细胞分化程度、瘤体细胞群的构成比例、肿瘤床的情况等多种因素的影响,所以制订放疗计划前应仔细分析,全面权衡利弊,不能轻易下结论。

()放射并发症较多,甚至引起部分功能丧失;对于晚期肿瘤患者,放射治疗效果并不完好。同时病人体质较差,年龄偏大不适合放疗。适合放疗的放疗后也要服用中药真情散来降低放疗对身体的伤害。

()放疗的适应征 根据治疗的目的分为根治治疗、姑息治疗、术前放疗、术后放疗及腔内放疗等。

1.根治治疗

(1)有手术禁忌或拒作手术的早期病例,或病变范围局限在150cmIIIa病例;

(2)心、肺、肝、肾功能基本正常,血象白细胞计数大于3×10L,血红蛋白大于100gL者;

(3)KS≥60分事前要周密地制订计划,严格执行,不要轻易变动治疗计划,即使有放射反应亦应以根治肿瘤为目标。

2.姑息治疗:其目的差异甚大。有接近根治治疗的姑息治疗,以减轻病人痛苦、延长生命、提高生活质量;亦有仅为减轻晚期病人症状,甚至引起安慰作用的减症治疗,如疼痛、瘫痪、昏迷、气急及出血。姑息治疗的照射次数可自数次至数十次,应根据具体情况和设备条件等而定。但必须以不增加病人的痛苦为原则,治疗中遇有较大的放射反应或KS分值下降时,可酌情修改治疗方案。

3.手术前放疗:旨在提高手术切除率、减少术中造成肿瘤播散的危险,对估计手术切除无困难的病人可术前大剂量、少分割放疗;如肿瘤巨大或有外侵,估计手术切除有困难可采用常规分隔放疗。放疗距手术时间一般以50天左右为宜,最长不得超过三个月。

4.手术后放疗:用于术前估计不足、手术切除肿瘤不彻底的病例。应于局部残留灶放置银夹标记,以便放疗时能准确定位。

5.腔内短距离放疗:适用于局限在大支气管的癌灶,可采用后装技术通过纤支镜将导管置于支气管病灶处,用铱(192Ir)作近距离放疗与体外照射配合,能提高治疗效果。

(四)肺癌的物理治疗

氩氦刀适用于早期、中期和晚期各期实体肿瘤的治疗,尤其是那些不能手术切除的中晚期患者、或因年龄大身体虚弱等各种原因不愿手术肿瘤患者的首选;是不愿承受放化疗副作用或放化疗及介入治疗等治疗效果不好肿瘤患者的首选;也是复发、 转移的中晚期肿瘤患者的首选。

·不能或不愿手术患者的首选,不愿放化疗的患者或放化疗效果不好的患者的首选,复发、转移等中晚期患者的首选。

2000年,鉴于氩氦超冷刀治疗肿瘤的良好疗效及优越的安全性,美国将实体肿瘤氩氦超冷刀治疗纳入全民医保计划,欧洲医学保险公司均为氩氦超冷刀治疗提供保险。美国已有360多家医院装备了氩氦刀。

20027月,美国35个州的医师联合会已将氩氦超冷刀指定为治疗前列腺癌(在美国前列腺癌发病率排第一位)的首选方法。2003年世界肿瘤靶向大会建议中晚期肺癌和肝癌首选氩氦超冷刀。

2mm以上探针内自带温度传感器,可监测冷冻区域中心的温度。1.47mm探针内不带温度传感器,如需监测温度,可单独插入温度探针监测组织内的温度。监测到的温度变化、冷冻时间可在液晶显示屏显示为温度时间曲线,以便操作者及时了解冷冻过程。

射靶疗法/磁性微球疗法Targeted therapy

埃罗替尼吉非替尼称为靶向药物可用于非小细胞肺癌,没有化疗反应。靶向治疗药物更加特异的作用于靶细胞,使得正常细胞很少损伤。靶蛋白是一种表皮生长因子受体,它对刺激细胞分裂是很重要的。在包括非小细胞肺癌的一些肿瘤细胞的表面这种蛋白很高。西妥昔单抗可结合于表皮生长因子受体,对免疫化学分析,表面显示EGFR表达的非小细胞肺癌可考虑加用本药辅助治疗.

另一种靶治疗药物包括血管生成抑制剂,它可阻断癌瘤内的新生血管的生成.使得癌瘤不能获得足够的血液携带氧分而死亡.贝伐单抗(阿瓦斯汀)还被发现可以延长晚期肺癌病人的生存期.贝伐单抗是每隔2-3周静脉给药.但是,由于该药可引起出血,它不适于咯血的患者,及脑转移和使用抗凝剂药物者.也不适用于鳞状上皮癌,因为可能引起此类癌出血.

光动力疗法Photodynamic therapy (PDT)

是一种用于不同阶段肺癌的新的治疗。在术前数小时,将光增敏剂(如卟啉)注入血流。药物可以迅速与高增长的癌细胞结合。医生随后使用某种光波直接作用于肿瘤和周围组织。光增敏及的能量产生毒素破坏肿瘤细胞。PDT优点是可以精确定位,侵害比手术小,如果需要对同一部位可以重复实施治疗。缺点是仅用于光能可以达到的癌瘤,不适用于广泛病灶。美国批准的光增敏剂有:卟吩姆钠用于食道癌和非小细胞肺癌的治疗或缓解症状。

射频消融:

作为手术的替代治疗,特别是早期阶段。治疗时在CT扫描下将针穿过皮肤到达肿瘤部位。射频电被输送到针尖,局部组织产生热,杀死肿瘤细胞核封闭为瘤体供血的小血管。通常是无痛的,一盒的美国食品药物管理局的治疗许可。研究证实,早期肺癌病人该治疗与手术治疗类似可以延长生存期但是没有手术风险。

免疫治疗:

是试图提高病人的抗癌细胞的能力。免疫治疗是刺激或恢复机体的免疫抗病能力。主动细胞免疫治疗是治疗癌症的新方法.通过增强和促进对癌细胞的免疫反应. 相对于被动细胞免疫治疗的将效应细胞注入患者,并不能诱导或增强自身免疫功能.而主动细胞免疫则诱导病人自身的免疫系统对肿瘤的效应反应。包括诱导诱导肿瘤抗原的宿主效应细胞。利用人体自身的T细胞的最有效的抗肿瘤作用。针对特异的抗原,作用于靶瘤细胞。

细胞毒诱导杀伤细胞在体外经干扰素、白介素等作用下产生于周围血的单核细胞,表面既有T细胞也有杀伤细胞标记物。比较淋巴因子激活的杀伤细胞核肿瘤浸润性淋巴细胞的过继免疫疗法,CIK有扩大增强杀死肿瘤细胞的能力,毒性作用和副作用较低。CIK可直接杀死癌细胞,调节和增强免疫力,最大程度的恢复正常细胞的增生的调节剂,对免疫系统和其功能没有任何伤害。是治疗肿瘤的新方法。

氧疗:

有多种形式,但是本质上是同样的。例如,人体自身可产生的过氧化氢有多种功能。基本的辅助功能是维持调整活细胞数量。也属于激素调节,对于细胞的产能和葡萄糖是很重要的。还帮助调节免疫系统.

主要应用包括过氧化氢和臭氧向细胞释放更多氧。在还原氧化过程中发生许多生化反应。然而,由于任何时候物质化学变化需要氧化以维持体内平衡,也可能导致一些问题。氧化过程也可能带来负性结果,尽管是生命的经历也是免疫系统的关键部分。这些是养料的原理,有时需要鼓励细胞和组织的健康氧化。不仅可帮助细胞修复,且除外外来可能有伤害的组织。事实上,所有有害的微生物比较身体细胞更需要较低的氧气水平来维持生存。提高血液的氧含量,不仅可以净化细胞,且可破坏不良细胞

臭氧治疗作为一种氧疗,对肝脏等脏器比较药物对病毒非常有效,且没有毒性作用。将引出的血液充入臭氧,当臭氧溶入血液中,所释放的能量可破坏病毒和所有病原体的脂质层。而且,血液可以更充分的氧合。血液在回输入体内。

高压氧疗法:通常环境氧浓度为21%。在高压氧治疗时,浓度可增高2-3倍。血液可以携带更多的氧输入给细胞,提供更多的细胞修复物质。

常用中成药

健脾益肾冲剂,每次10g,口服,每日2次。扶正培本,体弱者用之。2月为一疗程。

平消片,每次6片,口服,每日3次。 软坚散结,体质结实者可用。2月为一疗程。

参莲胶囊,每次23片,口服,每日3次。解毒散结,热毒内阻者可用。2月为一疗程。

榄香烯乳注射液,0.40.6加入葡萄糖或生理盐水500ml中静滴,日1次,15次为1周期。化瘀通络利水,瘀阻饮停者可用。1月为一疗程。

艾迪注射液,50100ml加入葡萄糖或生理盐水500ml中静滴,日1次,15次为1周期。益气扶正解毒,体弱瘀毒内阻者选用。1月为一疗程。

益肺清化膏(颗粒):益气养阴,活血解毒,20g/次,日2次。2月为一疗程。

以上药物可依据患者病情的不同相应进行调整。

此外,还可以辨证应用生脉注射液、复方丹参注射液、鱼腥草注射液益气养阴、活血、清热解毒

预后:

在所有肺癌中,小细胞肺癌发展最快,诊断后如不经治疗的中位生存期仅2-4月(即半数病人在2-4个月死亡)。然而,小细胞肺癌也是对放疗和化疗反应最好的。由于扩散快,诊断时通常已经弥散,手术和定位放疗很难奏效。化疗或结合其他方法治疗可以是生存期延长4-5倍。但是5年成活率仅有5-10%

非小细胞肺癌预后的最重要因素是诊断是的分级。标准治理的效果一般较差,多采用手术切除。I期可以完全切除,5年存活率为75%。放疗对少数病人有效,对多数病人是用于缓解症状。对晚期病人,虽然化疗对改善生存率帮助不大,但是最主要的治疗。

                        称、结                 

本品为(4R)-3-[[(2S)-5- 氧代-2- 吡咯烷基] 羰基]-4- 噻唑烷甲酸 通用名称:匹多莫德英文名称:Pidotimod 汉语拼音:Piduomode 化学结构式如下:分子式:C9H12N2O4S 子量:224.261.2

                        ,以                              使         

匹多莫德是一种人工合成的口服免疫刺激剂,其结构类似于二肽。匹多莫德在慢支急性发作中能促进感染好转,并对慢支急性发作具有预防作用,此药适用于细胞免疫功能受抑制的患者反复发作的上下呼吸道感染、耳鼻喉科反复感染、泌尿系感染和妇科感染,还可用于多种病毒感染、恶性肿瘤和其它慢性疾病造成机体免疫功能低下。具有修饰机体免疫功能的药物统称为免疫调节剂,具有抑制免疫功能的药物称为免疫抑制剂,具有增强免疫功能的药物称为生物反应调节剂。根据其来源可以分为:①来自灭活的病毒或细菌、细菌脂多糖提取物如卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌菌苗、伤寒杆菌脂多糖等。来自动物内脏提取物如从人脾提取的转移因子、动物胸腺中提取的胸腺素等。病毒感染后诱导宿主细胞产生的反应物如干扰素。淋巴因子和细胞因子如白介素一2等。植物提取多糖如香菇多糖、猪苓多糖等。中药如黄芪、刺五加等。在我国,这些免疫调节剂已广泛应用于肿瘤、感染性疾病和病毒性肝炎等疾病的治疗,它们大多数都是生物制品,因此具有生物制品所共有的不良反应如发热、

皮疹、注射部位硬结等,严重者可以出

对照组AECOPD15例次,匹多莫德组AECOPD例次明显低于对照组(P<0.05)。匹多莫德组未出现明显的不良反应。T淋巴细胞在免疫应答和免疫调节中起重要的作用。免疫学上根据受抗原或有丝分裂原刺激后所释放的淋巴因子类型的不同,Th细胞可分为ThlTh2两大类,Th1细胞产生干扰素(IFN)-γIL-2和淋巴细胞毒素,Th2细胞产生IL-4IL-5IL-9IL-13IL-IOThl细胞主要作用是使巨噬细胞活化和延迟高敏反应。与此相反,Th2细胞主要刺激抗体介导的应,激活肥大细胞,释放IgE,组织嗜酸细胞增多。匹多莫德主要成分是吡酮莫特,是一种全合成的胸腺二肽类结构的新型生物反应调节剂及免疫刺激调节剂,通过刺激和调节细胞免疫产生效应,在动物和人类中均有免疫刺激活性。本研究结果显示,治疗结束后6个月内,匹多莫德组AECOPD例次为3例次,对照组为15例次,匹多莫德组明显低于对照(P<0.05),表明治疗患者的免疫功能得到了一定提高。治疗前,两组thl/th2比较差异无统计学意义(p>0.05);治疗后,匹多莫德组ThlTh2明显高于对照组(P<005),表明匹多莫德对COPD患者的Th细胞亚群有一定的调节作用。综上所述,COPD患者存在Th细胞亚群平衡紊乱,匹多莫德可能是通过调节COPD患者

Thl/Th2细胞亚群比例,而改善患者的免疫功能,从而避免或减少了AECOPD的机会。

2.2 药代动力学及药物相互作用

大鼠的药动学参数显示,匹多莫德口服后吸收、分布和消除都非常快,而且总清除率高,分布体积大。口服生物利用度为27%,在主要器官内分布快,特别是肾脏和肝脏,口服给药31.1%以原药排除。口服给药后在狗体内的变化与在大鼠体内的非常相似,半衰期为1.47h绝对生物利用度37%,总清除率高,分布体积大匹多莫德不改变血液中的抗生素的浓度(如氨苄西林、头孢噻肟和红霉素)及降糖药物(甲磺丁脲)、全身麻醉药物(戊巴比妥)、降血压药物(硝苯地平、卡托普利和阿替洛尔)、利尿药物(氢氯噻嗪)、抗凝血药物(华法林)的作用。另外,匹多莫德不影响吲哚美辛、阿司匹林和对乙酰氨基酚的抗炎、镇痛和解热作用。表明匹多莫德与许多治疗药物联合使用无配伍禁忌

2.3毒理学试验及文献资料

2.3.1 一般药理研究试验

匹多莫德口服给药和腹腔注射给药均没有影响到小鼠的正常行为表现,没有抑制好斗性、抗痉挛或局部麻醉作用,也没有改变自主神经系统和中枢神经系统兴奋作用的反应。在大鼠体内,匹多莫德没有改变食欲、血压、心率、呼吸作用、心电图或血糖,也没有表现出任何的抗心率不齐,抗高血压或抗炎活性。在家兔和犬中也证实静脉注射匹多莫德剂量达125mg/kg对血压、心率、心电图参数和呼吸作用也没有影响。在几内亚猪中,匹多莫德没有改变支气管括约肌对组胺的反应。在体内,匹多莫德没有改变APD对血小板的凝集作用,并且对几内亚猪心房没有实质性的作用,没有抗组胺和第二阻断作用。对于几内亚猪回肠,匹多莫德也没有改变该组织的自发性收缩和对组胺、乙酰胆碱和5—羟色胺的反应,而且也没有显示出非特异性的解除痉挛(BaCl2)活性。匹多莫德体外没有任何直接的抗菌活性。

2.3.2 长期毒性试验综述

(1)大鼠长期毒性试验大鼠连续4周灌服本品剂量达1200mg/kg/日,引起少数动物腹泻、镇静、反应降低和活动减少,胸腺重量略有升高,但无组织学改变。连续52周灌服本品200、400、800mg/kg/日,中、高剂量组雌性大鼠体重明显增加,高剂量组大鼠尿液pH值降低,尿蛋白升高。组织学检查可见高剂量组雄性大鼠颈淋巴结外皮层细胞增加,雌性动物胃部限制性棘状隆起的发生率降低。大鼠连续4周肌肉注射本品剂量达400mg/kg/日,无毒性反应,胸腺重量略有升高,但无组织学变化。连续17周腹腔注射本品50、100200mg/kg/日,在尿液分析、血液学、临床化学、

器官重量、肉眼检查和组织学检查中均没有发现毒性反应。

(2)Beagle犬长期毒性试验Beagle犬连续4周灌服本品剂量达

2000mg/kg/日,偶见少数动物腹泻、呕吐和腹部收缩现象,没有出现其它毒性反应。连续52周灌服本品150、300、600mg/kg/日,高剂量组偶见少数动物有腹泻、肾脏重量增加、肾小管轻微扩张和间质纤维增生以及血清尿素氮和肌酐轻微升高现象发生,对体重和饮食没有影响,同时对眼部检查、血液学和尿液分析也没有影响。连续4周静脉注射本品剂量达500mg/kg/日,除一些动物偶见腹部收缩和呕

吐外,没有出现其它毒性反应。连续4周静脉注射本品1000mg/kg/日,动物出现发抖、呕吐、添嘴唇和过多分泌唾液的现象,没有出现死亡、其它临床症状以及体重、饮食和器官重量的变化,组织学检查没有发现对肾脏和脾脏的毒性反应。连续

26周肌肉注射本品100、200 300mg/kg/除局部注射部位产生疼痛现象外,没有出现毒性反应,由于本品在Beagle犬中肌肉注射给药的绝对生物利用度几乎为100%,同时肌肉注射给药所获得的全部药代动力学数据与静脉注射给药所获得的数据之间具有较好的相关性,因此,本长期毒性试验结果在一定程度上也可以说明本品静脉注射给药的长期毒性试验结果。

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付晓华 主任医师

北京市隆福医院 神经内科

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