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原创 聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎专家共识

苟卫 主任医师 青岛市第六人民医院 肝病科
2018-01-10 948人已读
苟卫 主任医师
青岛市第六人民医院

一、慢乙肝治疗目标

慢乙肝治疗目标是延缓慢乙肝的进展,降低肝硬化、肝细胞癌的发生率,提高患者的生存率。2015年美国肝病研究学会(AASLD[3]2015年亚太肝脏研究协会(APASL[4]2015年中华医学会肝病学分会[5]2017年欧洲肝病研究学会(EASL[6]慢乙肝指南均强调慢乙肝治疗的理想终点是持久的HBsAg清除伴或不伴血清学转换。特别是中国新版慢乙肝指南首次提出了临床治愈的概念。即停药后HBV DNA持续阴性,ALT复常,HBsAg消失,肝组织学改善。青岛市第六人民医院肝病科苟卫

血清HBsAg定量水平与肝内共价闭合环状DNA呈正相关,是受感染肝细胞的替代性指标,HBsAg清除可实现慢乙肝的完全缓解与长期预后改善[1]。根据Tseng[7]在中国台湾进行的一项长期随访研究,以及Liu[8]的荟萃分析显示,HBsAg低水平或清除患者疾病进展风险较小、HBsAg清除者发生HCC的风险显著降低。这些研究均提示HBsAg定量水平是慢乙肝进展的独立预测因素,HBsAg定量低水平提示患者预后良好。

建议1对有抗病毒治疗指征的慢乙肝患者,如果条件适宜,即基线HBsAg水平较低或(和)治疗过程中HBsAg应答良好者,应尽可能追求理想终点,从而达到临床治愈,即HBsAg阴转和(或)血清学转换。

二、慢乙肝的治疗时机把握

建议2慢乙肝患者,无论HBeAg阳性或阴性,只要处于免疫活动期和再活动期,且无Peg-IFN禁忌证,均可以选择Peg-IFN抗病毒治疗。

三、个体化治疗应用原则

建议3个体化治疗方案:根据患者对药物的耐受性和应答情况决定患者的药物用量和疗程,以及是否停止治疗。治疗前和治疗过程中应定期进行HBV DNAHBeAgHBsAg定量检测,特别是HBsAg在指导治疗方案调整中起重要作用。

四、初治患者个体化治疗应用策略

建议4Peg-IFN治疗可能获得较好临床疗效的人群即根据基线水平选择治疗方案的原则:基线时ALT高水平或波动、HBV DNA < 2×106-8IU/ml或波动、HBsAg定量相对较低(低于25 000 IU/ml)。

建议5治疗期间调整治疗方案即根据治疗应答调整治疗方案的原则和停药原则

HBeAg阳性患者:

Peg-IFN治疗24周时,若HBsAg定量20 000 IU/ml继续治疗至48周。治疗48周后再评价: HBV DNA降至检测下限并发生HBeAg血清学转换且HBsAg降至低水平(< 200 IU/ml)可延长治疗至72周,原则不超过96周,争取实现HBsAg清除;若48HBV DNA降至检测下限,仍未发生HBeAg血清学转换但HBsAg稳定下降或清除的患者,继续延长治疗至72周,争取实现HBsAg血清学转换;若48周仍未发生HBeAg血清学转换且HBsAg未明显下降的患者,停用Peg-IFN,使用NAs长期治疗。

Peg-IFN治疗24周时,若HBV DNA下降< 2 lg IU/ml,则建议联合NAs治疗。

Peg-IFN治疗24周时,若HBsAg定量> 20 000 IU/mlHBV DNA下降< 2 lg IU/ml,建议停用Peg-IFN,使用NAs长期治疗。

HBeAg阴性患者:

Peg-IFN治疗24周时,若HBsAg下降1 lg IU/ml,继续治疗至48周。

24周时HBV DNA下降< 2 lg IU/ml,则建议联合NAs治疗。

Peg-IFN治疗24周时,若HBsAg下降< 1 lg IU/mlHBV DNA下降< 2 lg IU/ml,建议停用Peg-IFN,使用NAs长期治疗。

Peg-IFN治疗48HBV DNA降至检测下限且HBsAg降至10 IU/ml的患者,可延长治疗至72周或更长,追求临床治愈;否则停用Peg-IFN,使用NAs长期治疗。

五、核苷(酸)类似物(NAs)经治患者Peg-IFN个体化应用策略

建议6对于NAs经治的患者,在以下部分人群中应用序贯联合Peg-IFN策略,有机会实现满意、基至理想治疗终点,从而追求临床治愈。

HBV DNA持续低于检测下限且HBeAg < 100 PEIU,序贯联合Peg-IFN可实现较高的HBeAg血清学转换率。在此基础上根据患者情况可进一步追求HBsAg清除。

HBV DNA低于检测下限,HBsAg < 1 500 IU/mlHBeAg消失,序贯联合Peg-IFN可实现较高的HBsAg清除率。

治疗过程中需根据应答情况及时调整方案,参见建议7

建议7NAs经治患者联合/序贯Peg-IFN治疗后,若24HBsAg < 200 IU/ml或下降1 lg IU/ml,则建议继续Peg-IFN治疗至48周;若24HBsAg200 IU/ml且降幅< 1 lg IU/ml,则根据HBeAg变化情况决定是否继续治疗,若HBeAg明显下降或清除/血清学转换,则继续Peg-IFN治疗至48周,否则停用Peg-IFN,并使用NA长期治疗。Peg-IFN治疗48周时若获得HBsAg清除,则停药随访;48周时若未实现HBsAg清除可以选择Peg-IFN治疗至7296周,若获得HBsAg清除或HBeAg血清学转换,则可停药随访,否则停用Peg-IFN,并使用NAs长期治疗。

六、肝细胞癌高危人群Peg-IFN应用策略

建议8慢乙肝是HCC的危险因素,乙肝相关的肝硬化是HCC的高危因素。对于HCC高风险人群,若无干扰素禁忌证,建议可以选择Peg-IFN进行抗病毒治疗

建议9对于HBV相关性HCC的患者,接受手术、介入、消融等综合治疗后,若无干扰素α使用禁忌,建议可选用干扰素α(包括Peg-IFNα)作为辅助治疗,以期减少、预防肝癌术后复发的可能。

七、儿童慢乙肝患者

建议10儿童慢乙肝抗病毒治疗,可以选择干扰素α包括Peg-IFNα为主的治疗方案。儿童慢乙肝抗病毒治疗由于其不同年龄段、不同个体、不同个体依从性和病变的差别等,抗病毒药物的选择和个体化针对性治疗显得比成人期更为重要。对于肝脏有活动性病变而非干扰素α治疗禁忌证或慎用者,干扰素α包括Peg-IFNα类均可作为一线治疗。ALT升高(> 2×ULN)、低HBV DNA载量、女性以及< 5岁的患儿对IFN应答更理想。

八、Peg-IFN治疗中的监测、随访和不良反应的处理

慢乙肝抗病毒治疗过程中的监测和随访是临床实践中的重要问题,有关技术规范中都有明确阐述。由于不同患者对于干扰素治疗的应答时间、药物耐受情况等诸多不同,在干扰素治疗过程中密切监测和随访非常重要[25]

在实施干扰素治疗前,要做基线重要指标的测定,包括疗效预测指标及安全性指标,如HBsAg精确定量、HBV DNA 水平、转氨酶水平正常,B型超声、FibroSan对肝脏的评估,也应对患者进行包括精神状况、眼底病变、甲状腺功能及相关抗体、肺部病变等在内的整体病情程度评估[47],这对于临床判断治疗中不良反应严重程度及是否出现治疗应答有重要意义。治疗过程中应定期进行包括不良反应和疗效指标在内的监测,治疗初期以监测不良反应为主,治疗后期应结合疗效指标进行监测[25]

对于治疗初期出现的ALT升高,要结合HBsAg定量及HBV DNA水平的变化来具体分析、正确认识。对于干扰素治疗过程中出现的ALT升高往往是具有免疫应答的反应,不宜轻易单纯采用降酶治疗,以免影响疗效观察。并要与患者及时沟通、获得理解与配合。一般来说,发生应答的患者在出现HBV DNA下降及HBsAg定量下降的同时可伴有ALT升高。因此ALT升高与否是重要的疗效监测指标,应密切监测。对于达到治疗终点的患者,应当做好定期随访工作,开始每3个月随访1次,超过6个月未复发者可逐渐延长随访间隔时间。随访中出现复发,再治疗依然有效[25]

干扰素的不良反应是影响治疗依从性的重要因素。关于干扰素的不良反应及处理,我国《慢性乙型肝炎防治指南》中有明确阐述,对临床有重要的指导和参考作用。临床医师在实践中也积累了丰富经验[25]

干扰素治疗初期的不良反应主要是流感样症状和一过性外周血常规的改变。流感样症状诸如发热、肌肉或关节酸痛等全身不适反应,持续时间较短,可随治疗时间延长逐渐减轻甚至消失。严重者可对症处理,很少患者会因此中断治疗。治疗过程中出现的外周血白细胞计数(包括中性粒细胞)和血小板减少现象,是较常见的不能坚持治疗的主要原因。应对症处理或调整治疗剂量[5],通常可以缓解依据一些临床专家的经验,我国患者相对欧美患者体质量要轻,因此不能照搬标准剂量,对于体质量轻的患者可选择剂量较小或通过延长给药间隔,来达到有效性和安全性的兼顾。

建议11关于Peg-IFNα治疗中的监测和随访

治疗前应作重要指标的基线水平测定,包括HBV DNA定量、HBsAgHBeAg定量或半定量、ALTASTTBilDBil、血常规等,应进行肝脏超声或CT检查、双肺影像学检查、眼底检查,检测空腹血糖、甲状腺功能或甲状腺自身抗体[促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)]等指标。

对于ALT水平明显升高(> 10×ULN),TBilDBil正常的患者考虑干扰素治疗时,应当由具有丰富干扰素临床应用经验的专家实施或指导实施。使用干扰素时,应先密切观察病情变化,同时适当给予护肝等对症和支持治疗。一旦ALT 水平开始下降,或已下降至< 10×ULN,不伴有明显胆红素升高则可采用干扰素治疗。可根据患者具体情况按正规剂量或先从小剂量开始。

开始治疗后每周监测1次血常规,并根据变化适当处理(见建议12中不良反应的认识和处理),指标稳定或改善后可逐渐延长检测间隔时间,直至每月监测1次。

治疗开始后的前3个月,应每月1次监测ALTHBV DNAHBsAgHBeAg,明显下降后或复常后可延长监测间隔时间,直至每3个月1次。HBeAg阳性患者应同时监测HBeAg和抗HBe的定量或半定量变化,同时还可检测HBsAg和抗-HBs的定量变化。同时监测其有无干扰素不良反应的发生。

6个月进行B型超声检查。

对于达到治疗终点后结束治疗的患者,应密切随访,起初每月1次,3个月后逐渐延长随访间隔时间。维持应答和病情稳定的患者可每36个月随访1次。

建议12关于Peg-IFN的不良反应的认识及其处理

如出现流感样症候群,表现为发热、头痛、肌痛和乏力等,可在睡前注射Peg-IFN,或在注射的同时服用解热镇痛药。

密切监测外周血常规变化:如中性粒细胞0.75×109/L和(或)血小板<50×109/L,应降低Peg-IFN剂量,12周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量;如中性粒细胞0.5×109/L和(或)血小板< 25×109/L,则应暂停使用Peg-IFN。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。

要高度关注干扰素治疗期间患者可能出现的精神异常。可表现为抑郁、妄想和重度焦虑等症状。出现轻度抑郁者,可对症处理;对症状明显的患者,应与精神科医师共同诊治;对严重精神异常患者,应及时中断干扰素治疗。

一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮综合征等,应请相关科室医师共同诊治,严重者应停药。应定期监测甲状腺功能或甲状腺自身抗体等相关指标(见建议11)及与甲状腺疾病相关症状。对于TSH正常和甲状腺自身抗体阴性的患者,应每3个月监测1次,直至干扰素治疗结束;对于TSH异常患者应查明原因,及时处理。一般而言,对于甲状腺功能减退患者,可在甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗,对于Grave病轻症患者可在抗甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗,但均应密切监测。治疗中出现的严重甲状腺疾病患者应与相关专科医师共同诊治,必要时可停止干扰素治疗。

其他不良反应:包括肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止Peg-IFN治疗。

九、Peg-IFNα应用尚待解决的问题

目前多数证据为来自高加索人群,而关于B/C基因型HBV感染的乙型肝炎治疗的证据不足,当前特别应注意Peg-IFNα的适用人群,方案调整,停药原则等问题。目前根据已有的循证医学证据,首次提出并推荐了NA经治人群序贯Peg-IFNα的基本原则,其目的是为了更加规范的在这一特殊人群中使用干扰素α。因此,当前需要更多在我国人群中的研究以回答下列问题:(1)追求HBsAg清除的过程中,Peg-IFN治疗48周甚至72周时,对是否需要延长治疗有指导意义的HBsAg定量应设为多少?(2)对于HBeAg阴性者,可准确判断治疗应答的HBsAg下降幅度应为多少?(3)初始NAPeg-IFN联合是否有价值?NA经治患者序贯Peg-IFN治疗的需加强药物经济学研究;(4Peg-IFN的疗程延长方案应如何实现个体化?(5)非活动性HBsAg携带者是否需要治疗?(6)干扰素治疗是否在降低肝癌发生率中比NA抗病毒治疗更有优势?(7)肝癌术后Peg-IFN的治疗剂量和疗程是多少?

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苟卫 主任医师

青岛市第六人民医院 肝病科

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