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柳珂 主治医师 长征医院 肿瘤科

PD-1免疫治疗是怎么回事?

柳珂 主治医师 长征医院 肿瘤科
发表于2018-02-13
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回首近两年抗肿瘤治疗取得突破性进展的丰硕成果, “免疫治疗”毫无疑问是可摘桂冠的。如果还需进一步说明,那么一种利用PD-1抑制剂的免疫治疗,便可谓是免疫治疗中“皇冠上的明珠”。

很多朋友听说过这个传奇,美国第39届总统吉米·卡特是一名恶性黑色素瘤患者。2015年他在接受放疗和KEYTRUDA(PD-1抑制剂)治疗后,医生在给他做完最近一次脑MRI评估时并没有发现此前在他大脑中出现的黑色素瘤或其他部位的转移。由此,PD-1抑制剂被大众称为“治愈总统的抗癌神药”,这成功引起了PD-1免疫疗法在全世界范围的广泛关注。

那免疫治疗究竟是什么呢?简单的描述:肿瘤的发生是肿瘤细胞出现不同于正常机体的异常突变所致,而这些异于正常机体的突变是发生在人体免疫系统的监视之下的。肿瘤细胞不同于正常细胞,它所分泌或细胞溶解后产生的一些物质,我们称为“新抗原”。这些新抗原一旦出现,人体的免疫系统中安全卫士T细胞就能通过递呈细胞的传输识别到。随即T细胞能通过对比立即认识到这些“不是自己人”的蛋白,从而招募免疫杀伤细胞对“异类”也就是肿瘤细胞进行杀伤、清除。绝大部分早期的肿瘤突变都可以通过免疫监视这个过程清除。

然而,肿瘤细胞亦非等闲之辈,它们自身表达一些抑制免疫反应的分子来对抗机体对其的免疫监视,比如PD-L1、IDO、IL-10和TGFβ等。同时我们自身的免疫系统和肿瘤的征战久了,甚至很多年就会产生一种表现为T细胞耗竭的“免疫耐受”现象。这时T细胞表面同样会表达一些抑制性的分子,比如PD1,TIM3,LAG3等等。T细胞自身的这些抑制分子,比如PD-1和肿瘤细胞上的PD-L1结合在一起,就像一个“刹车”一样让本来T细胞识别肿瘤细胞并杀伤它的免疫活动停止,呈现出“免疫耐受”的状态。更有甚者,耗竭状态下的T细胞甚至会释放IFNγ,诱导肿瘤微环境里的PDL1和IDO上调,让自身的免疫系统不得发挥作用、缴械投降。这就是很多直接刺激肿瘤免疫反应药物无法产生作用的原因。

通常我们称这些“T细胞上肿瘤抑制性通路”的关节点为免疫卡控点(immune check-point)。目前研究的相关靶点有CTLA4、PD-1、PD-L1等。针对研究热门的PD-1和PD-L1这个结合点,科学家设计研发出了能竞争性结合PD-1或者PD-L1的药物。它们能阻断PD-1和PD-L1及其他配体的结合,从而抑制免疫耐受这种“免疫刹车”现象的出现,重新使得免疫系统激活,活化的T细胞再次对肿瘤细胞进行识别杀伤,有效控制肿瘤。这就是PD-1相关的免疫治疗。

由于肿瘤微环境有明显的免疫抑制性,所以先用免疫卡控点解除免疫抑制环境是理论上是治疗肿瘤的明智的选择。这确实也是近几年肿瘤治疗中取得的一个突破性进展。有学者甚至断言:在这一刻,人类从未离治愈癌症如此之近。但目前免疫治疗在各瘤种中的应用还在进一步探索中。

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