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楼晓芳
楼晓芳 副主任医师
好大夫工作室 生殖中心

宫安康预防中重度宫腔粘连分离手术后再粘连的前瞻性临床研究

来源:中华妇产科杂志, 2015,50(01) : 32-36.

作者:肖松舒 万亚军 邹放军 叶明珠 邓赫男 马洁稚 魏颖颖 谭琛 薛敏

目的
评价自交联透明质酸钠凝胶预防中重度宫腔粘连分离手术后再粘连的有效性和安全性。
方法
前瞻性、多中心、随机、阴性对照临床研究;对2011年11月至2012年11月中南大学湘雅三医院等医院符合入组标准的宫腔粘连患者,根据美国生育学会(AFS)宫腔粘连评分分级标准进行宫腔镜下的术前诊断分级,中重度宫腔粘连患者纳入本研究。随机入组120例患者(试验组和对照组各60例),对试验组患者在宫腔镜粘连分离术后应用Foley球囊导尿管结合自交联透明质酸钠凝胶防止术后再粘连;对照组患者在宫腔镜粘连分离术后只用Foley球囊导尿管防止术后再粘连。在术后3个月时进行第2次宫腔镜检查,再次对宫腔粘连进行分级。主要评价指标:术后3个月时防止宫腔粘连的有效率。次要评价指标:对宫腔粘连累及范围、粘连类型、月经模式的得分进行手术前后和组间比较。
结果
完成本研究的患者共111例,其中试验组55例、对照组56例。试验组自交联透明质酸钠凝胶防止术后宫腔粘连的有效率(76%,42/55)明显高于对照组(48%,27/56),两组比较,差异有统计学意义(P=0.000 9)。试验组应用自交联透明质酸钠凝胶显著减少了AFS总分,试验组为(2.1±1.1)分,对照组为(3.7±2.5)分,两组比较,差异有统计学意义(P=0.000 8);并对宫腔粘连累及范围得分[试验组(1.3±0.5)分,对照组(1.7±0.8)分]和月经模式得分[试验组(0.8±1.1)分,对照组(1.4±1.1)分]均有明显改善(P=0.037 8、0.000 4)。试验组应用自交联透明质酸钠凝胶减少了术后再粘连(中度和重度)的发生率,试验组术后3个月时中重度宫腔粘连的发生率为13%(7/55),而对照组为38%(21/56),两组比较,差异有统计学意义(P=0.000 6)。未发生与材料相关的不良事件和并发症。
结论
自交联透明质酸钠凝胶能够有效减少中重度宫腔粘连分离手术后的再粘连发生率并降低粘连严重程度,有利于改善患者的月经情况。

暂无

讨论
宫腔粘连是妇产科的常见病和多发病,任何宫腔内操作都有可能造成子宫内膜组织损伤并导致宫腔粘连。宫腔粘连是宫腔组织损伤后生理愈合过程的并发症。因此,为完全消除宫腔内手术后粘连应以预防为主,尽量减少宫腔内的手术操作,操作中应尽量减轻对宫腔组织的损伤,术后应给予防止宫腔粘连的预防措施[12]。对于已经形成的宫腔粘连,主要治疗是宫腔镜粘连分离术。粘连分离术后的再粘连影响并决定治疗效果[13]。因此,多种方法被用于预防术后再粘连发生,包括宫腔镜术后放置宫内节育器结合人工周期激素治疗3个月,尽管其疗效良好,但其对重度宫腔粘连的治疗效果有限。Foley球囊导尿管和不同形式的宫腔壁组织隔离材料也被应用于预防术后再粘连[5,9,14,15,16]。尽管这些方法都有一定的效果,但Foley球囊取出时的二次组织损伤和可能的上行性感染,仍然需要对其有进一步的关注并寻求更为有效的隔离材料。
透明质酸是存在于体内的细胞外基质,其降解产物具有调节炎症反应、促进血管再生和改善创面无瘢痕愈合的作用。因此,透明质酸钠凝胶及其衍生物被广泛应用于防止手术后组织粘连。Acunzo等[6]研究认为,应用自交联透明质酸钠凝胶Hyalobarrier能有效减少术后宫腔粘连。Hyalobarrier是由动物源性的透明质酸材料制成,异种蛋白造成的免疫排斥和炎症反应以及动物源性疾病的传播是其潜在的危害。Kim等[15]报道,羧甲基纤维素和透明质酸混合制作的凝胶能够减少术后4周时宫腔粘连的发生率;但是,该临床研究设计中,没有设置未应用试验材料(空白)的对照组,并且,随访时间较短(4周),不能充分证明研究材料能够有效预防宫腔粘连。
本研究应用的自交联透明质酸钠凝胶是通过对发酵技术生产的透明质酸进行独特的自交联制备而成,具有良好的组织相容性和动力黏稠度。动物试验和临床研究显示,该材料能够有效预防术后组织粘连,促进损伤黏膜组织的再生,并能在置入的体腔内有效留置,在14 d之内逐步降解吸收,因而,可以在组织修复重要的炎症反应阶段提供组织保护和覆盖[10]。本研究中,对照组应用了目前常规的Foley球囊导尿管防止宫腔粘连,而试验组则采用Foley球囊导尿管结合自交联透明质酸钠凝胶,结果显示,应用自交联透明质酸钠凝胶显著减少了宫腔粘连发生率,尤其是减少了中重度粘连的发生率。Foley球囊导尿管被广泛应用于宫腔镜粘连分离术后防止再粘连发生,其主要作用是物理支撑和压迫,减少渗血和渗液,阻止宫腔壁组织贴近[5,17]。本研究中,Foley球囊导尿管均在置入3 d后取出,取得了满意的疗效,结合自交联透明质酸钠凝胶的应用更促进了治疗效果。单独应用自交联透明质酸钠凝胶是否也可以获得同样的防止粘连和瘢痕化的效果则需要进一步的临床研究。但是,基于本试验材料的高动力黏稠度、适度的吸水膨胀以及缓慢降解的材料性质,本材料也可以单独用于轻度宫腔粘连分离术后,以及其他宫腔内手术操作后预防粘连,如流产手术和子宫黏膜下肌瘤摘除术后。
子宫内膜组织尤其是基底层损伤的愈合过程,其病理生理变化包括局部水肿,白细胞和淋巴细胞侵入,分泌炎症介质和生长因子,局部新生血管增生,逐渐瘢痕化并和周围组织形成粘连[18,19]。因此,预防粘连的关键应是抑制局部炎症反应,促进损伤的子宫内膜再生,形成具有生理功能的子宫内膜组织,防止瘢痕形成;同时,有效隔离相邻的愈合组织而使其没有形成粘连的机会。透明质酸分子能调节炎症,促进创伤组织的正常上皮化再生,因而能减轻瘢痕的形成[20,21,22,23]。本研究中应用的自交联透明质酸钠凝胶通过新型交联、改性技术合成,增加了其黏稠度和体内滞留时间,但透明质酸分子的生物材料特性却没有改变。动物试验和多中心的临床研究均显示,该新型透明质酸钠凝胶能够促进愈合和黏膜的正常上皮化,并且能有效防止粘连的形成[8,10]。本研究的结果再次证明了自交联透明质酸钠凝胶防止粘连和瘢痕形成的有效性。
综上所述,自交联透明质酸钠凝胶能够有效减少宫腔粘连,其机制在于:(1)物理阻隔作用:交联的透明质酸钠凝胶黏稠度高,降解速度慢,并且,交联分子之间存在大量间隙,组织渗出液和血液能够进入并充满这些空隙,使凝胶膨胀。材料特性和膨胀特点使凝胶能够有效隔开可能贴合的组织创面,发挥机械阻隔作用而防止粘连发生。并且,膨胀的凝胶也可对创面组织形成一定的压力,可以减少渗血和渗液。(2)透明质酸降解分子能够调节局部炎症反应,减少炎性细胞的浸润和炎症介质分泌,减少成纤维细胞合成和分泌胶原,从而减少形成瘢痕的肉芽组织,防止宫腔粘连。(3)透明质酸钠凝胶和透明质酸分子为子宫内膜细胞创造了合适的再生环境,损伤的子宫内膜组织能够再生为具有正常形态结构和功能的子宫内膜,只有形成了正常的子宫内膜,才能从根本上消除再粘连的发生。
目前,国内多种不同制剂的透明质酸材料被用于防止宫腔再粘连,临床观察均报道了良好的预防粘连效果[14,24]。但是,几乎所有的临床观察中都没有应用更为科学的临床研究原则,即多中心、随机、前瞻性、双盲和空白对照。科学的临床研究设计和严谨的试验方案的执行是充分了解和验证新型治疗方法和材料的必要途径。本研究遵循了第一类(level Ⅰ)临床研究的所有原则,是国内所进行的对该类材料临床研究应用了二次宫腔镜检查的为数不多的第一类临床研究。
本研究在整个研究过程中,对所有入组患者可能发生的不良事件和并发症进行了详细观察和记录,试验组和对照组患者均未发生不良事件和并发症,证明了本试验材料良好的安全性。

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