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罗曼 三甲
罗曼 主任医师
湖南省妇幼保健院 生殖中心

叶酸缺乏与出生缺陷以及遗传基因疾病的关系

婴幼儿出生缺陷是举世瞩目的问题,特别是在发展中国家,预防工作相对薄弱,因而显得尤为突出。我国出生缺陷的发生率大约5.6%[1],属于较高发生率国家,对有出生缺陷的围生儿进行哺育和治疗需要耗费大量的人力物力,会给社会和家庭增加巨大的额外负担。导致出生缺陷最常见的原因包括遗传因素、环境因素以及遗传合并环境因素,在环境因素中一个很重要的原因是叶酸的摄入和代谢障碍。湖南省妇幼保健院生殖中心罗曼

叶酸(folic acid),是米切尔(H.K.Mitchell,1941)从菠菜叶中提取纯化的,故而命名为叶酸。叶酸是B族复合维生素中的一种,属于水溶性维生素,是蛋白质和核酸合成的必需因子,是血红蛋白和红细胞快速生长、氨基酸代谢以及大脑DNA代谢必不可少的因子,有促进骨髓中幼细胞成熟的作用,成人缺乏叶酸可能引起巨红细胞性贫血以及白细胞减少症。

孕妇如果缺乏叶酸会导致什么呢?为什么孕妇叶酸缺乏会影响胎儿?原来,孕早期是胎儿器官系统分化和胎盘形成的关键时期,细胞的生长和分裂十分旺盛。此时叶酸缺乏可导致胎儿畸形.如在中国发生率约为3.8‰的神经管畸形(Neural tube defects,NTDs),包括无脑儿,脊柱裂等[2],也可以导致其他出生缺陷的发生率上升例如先天性心脏病、唇腭裂以及唐氏综合征等[3-4],并可使胚胎发生严重的多发畸形,导致胚胎在发育的早期即出现死亡,此外,叶酸缺乏还可以引起早产、流产等不良妊娠的发生[4]。到了孕中期、孕晚期,除了胎儿生长发育外,母体的血容量,乳房,胎盘的发育使得叶酸的需要量大增。叶酸不足,孕妇易发生胎盘早剥,妊娠高血压综合征,巨幼红细胞性贫血;胎儿易发生宫内发育迟缓,早产和出生低体重,而且这样的胎儿出生后的生长发育和智力发育都会受到影响。反之,孕妇受孕前后期适当补充叶酸把神经管畸形等病症的发生率降低50%-70%,且对降低神经管畸形的初发和再发均有效。

孕妇对叶酸的需求量比正常人高4倍,而孕妇体内叶酸浓度的维持又对胎儿的健康发育起到了如此至关重要的作用,那么,准妈妈们和准备怀孕的育龄女性要怎样补充叶酸才能够保证胎儿和母体的双重需要呢?

叶酸的摄入首先要考虑天然来源,这是即安全又经济的方式。天然叶酸广泛存在于动植物类食品中,尤以酵母、肝及绿叶蔬菜中含量比较多。含叶酸的食物很多,但由于天然的叶酸极不稳定,易受阳光、加热的影响而发生氧化,失去活性,天然叶酸生物利用度较低,只有45%左右,所以人体真正能从食物中获得的叶酸并不多。蔬菜贮藏2~3天后叶酸损失50%~70%;煲汤等烹饪方法会使食物中的叶酸损失50%~95%;盐水浸泡过的蔬菜,叶酸的成份也会损失很大。因此,人们要改变一些烹制习惯,尽可能减少叶酸流失,还要加强富含叶酸食物的摄入。

这里介绍几条补充叶酸要注意保持食品营养的几点通用准则,比如,买回来的新鲜蔬菜不宜久放,淘米时间不宜过长,熬粥时不宜加碱,做肉菜时,最好把肉切成碎末、细丝或小薄片,急火快炒。大块肉、鱼应先放入冷水中用小火炖煮烧透,还有,最好不要经常吃油炸食品。

作为天然叶酸一个十分重要又必要的补充,人工合成叶酸应运而生。合成的叶酸在数月或数年内可保持稳定,容易吸收,且人体利用度高,约高出天然制品的一倍左右。中美预防神经管畸形合作项目于1990年启动,经过中美科学家对追踪观察25万例新婚妇女及其妊娠结局验证,准妈妈在备孕期间只要每天保证服用0.4毫克的叶酸,在神经管畸形高发区就能有85%预防率,在神经管畸形低发区也有41%的预防率,此项科技成果被全球50多个国家广泛应用及借鉴。

有些育龄妇女按常规补充了叶酸,但是有可能体内叶酸水平仍然不达标,这是为什么呢?原来,不论是天然的叶酸还是人工合成的叶酸摄入后都不能直接被被人体利用,必须要在叶酸还原酶的作用下变成四氢叶酸之后,才能参与人体许多重要的生化代谢反应。叶酸缺乏不一定会出现相应的临床表现,怎样才能及时发现叶酸是否缺乏呢?目前可以在临床普遍开展的检查主要是血清同型半胱氨酸水平监测(简称HCY),HCY高出正常值表示血清中的叶酸浓度低于生理需求值,提示需要增加叶酸补充量。

如果食物摄入没有问题又常规补充了人工合成叶酸,检查血清HCY水平还是超标提示叶酸缺乏的话,可能是一种基因(MTHER)缺陷导致的,这种基因的缺陷可以直接引起叶酸浓度降低,HCY淤积,导致出生缺陷[5-6]。目前已经探明,MATHER基因的CT型和TT型突变都可以导致MATHER酶的活性降低,使叶酸的代谢发生障碍[7-8]。突变型的育龄女性在摄入正常剂量的叶酸时,由于MATHER酶活性的降低导致高HCY血症,进而增加神经管缺陷的风险。而如果通过基因检测,使得突变型的育龄女性摄入加大剂量的叶酸,提高酶活性,那么仍然有可能维持正常的HCY代谢浓度,降低由于高HCY血症导致的出生缺陷风险[9]。

准备受孕之前,准妈妈准爸爸除了基本的戒烟戒酒、保持愉快的心情,正确地摄取复合维他命(含丰富的维他命A、B6、B12、C、叶酸)和综合矿物质(要含有1000mg的钙、500mg的镁)。除此之外,准备怀孕的女性们,应在怀孕前三个月就开始每天服用0.4毫克叶酸,还要适时监测血HCY浓度以了解体内叶酸吸收的真实水平。如果常规剂量服用不足以达到生理需要的叶酸浓度,应该进一步监测MATHER基因,并进行针对性地诊断和治疗。在出生缺陷高发地区,政府与公共卫生管理部门可以通过检测本地区育龄女性MTHFRC677T基因多态性,因地制宜的制定个体化的叶酸增补方案,对于降低高HCY血症,减少婴幼儿出生缺陷率有一定的预防指导意义。

参考文献

1]卫生部.《中国出生缺陷防治报告(2012)》[J].中国药房,2012,23(39):3693.

2]刘文瀚,刘新学,等.叶酸代谢相关基因与神经管畸形关联的研究进展[J].中国优生与遗传杂志,2009,17(10)∶1-4.

3]Blehaut H,Mircher C,Ravel A,et al.Effect of leucovorin(folinic acid)on the developmental quotient of children with Down's syndrome(trisomy 21)and influence of thyroid status[J].PLoS One,2010,5(1)∶e8394.

4]Williams PJ,Bulmer JN,Innes BA,et al.Possible roles for folic acid in the regulation of trophoblast invasion and placental development in normal early human pregnancy[J].Biol Reprod,2011,84(6)∶1148-1153.

5]Jiang S,Chen Q,Venners SA,et al.Effect of simvastatin on plasma

homocysteine levels and its modification by MTHFRC677T polymorphism

in Chinese patients with primary hyperlipidemia[J].Cardiovasc Ther,2013,31(4):e27-e33.

6]Gupta SK,Kotwal J,Kotwal A,et al.Role of homocysteine&MTHFRC677T gene polymorphism as risk factors for coronary artery

disease in young Indians[J].Indian J MedRes,2012,135(4):

506-512.

7]李桂华.加强农村育龄妇女增补叶酸管理预防神经管缺陷[J].中国医药导报,2013,10(2):119-121.

8]张乐,任爱国,李智文,等.出生缺陷高发区与低发区孕早期妇女叶酸知信行现况比较[J].中国生育健康杂志,2004,15(5):293-298.

9]刑金芳,贾莉婷,袁恩武,等.育龄女性基因多态性对补充叶酸降低HCY的影响[J].医药论坛杂志,2014,35(5):10-11.

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