＃男性不育＃男性不育的遗传咨询及治疗对策

据统计，我国不育男性染色体异常率较正常男性高8-10倍；10%左右的不育男性伴有染色体异常； 对于遗传异常男性不育患者，临床上如何进行遗传咨询、如何选择适当的治疗方式是广大患者十分关心的一个问题。

• 1、染色体多态性

• 主要包括：随体多态性：随体大小数目的改变；倒位多态性：2、9、Y染色体上的特定倒位：inv（9）、inv（Y）；.异染色质区域多态性：着丝粒附近异染色质DNA区域的改变：如大Y、小Y染色体。传统观点认为是一种染色体结构的异态性，本身不具有病理学意义；也有文献认为，多态性可能与男性生精功能异常、性分化异常、流产、死胎、不育等有关。大部分来自国内ART治疗的资料显示：染色体多态性对妊娠结局的影响无统计学意义。

• 2、染色体平衡易位

• 临床最常见的一种染色体结构畸形； 包括相互易位；罗伯逊易位；复杂易位；群体发病率1/500，罗伯逊易位发生率1/900；有自然流产及不良生育史的人群中发病率5%-10%。非同源染色体见的相互易位、罗伯逊易位患者，有机会生育染色体正常的后代。同源染色体发生平衡易位十分罕见，无法生育正常后代。罗伯逊易位患者精子染色体异常发生的概率3-36%，平衡易位为7-79%。事实上，临床上染色体易位患者生育染色体异常患儿的比率很低，大部分染色体异常的胚胎无法着床，或发生早期自然流产及胚停。描述染色体不平衡程度主要使用染色体单倍体长度（HAL）；不平衡片段越小，胎儿存活娩出的几率越大。既往认为染色体平衡易位患者仅能通过PGD获得健康后代的传统理论受到挑战，近几年的研究显示，染色体平衡易位患者行常规IVF/ICSI治疗的妊娠结局(流产、胚停、胎儿异常）与正常人无统计学差异。

• 3、染色体倒位

• 一种常见的染色体结构畸变，如inv（9）,inv(Y)。通常臂间倒位产生异常表型胎儿的概率5%-15%。臂内倒位产生异常精子的比例很低，妊娠结局与正常人无差异。臂间倒位对妊娠结局的不良影响与倒位片段的大小成正比：倒位片段＜30%不产生重组精子；30-50%开始产生；＞50%时产生大量重组精子。

• 4、染色体数目和结构畸变

• 男性中最常见XXY（克氏征）-占无精症的7-13%；克氏征分为：嵌合型-46XY/47XXY，占3-15%；以及 非嵌合型-47XXY ，此种占绝大多数。传统观点认为非嵌合型患者无法产生精子。但近年来随着TESE技术的发展，21-72%的克氏征患者可获得精子。其中至少50%的患者可获得临床妊娠。克氏征患者可产生四种表型精子：23X；23Y；24XX；24XY。尽管有证据显示克氏征患者获得的精子非整倍体有轻度的增加，但没有发现47，XXY核型或47，XYY核型的孩子出生，表明在这些患者的胚胎中形成三体核型的概率很低。另外，47，XYY也较常见，该类患者一般具有正常的生育功能，但是此类患者有机会生育三体征（47，XXY或47，XYY）的患儿，通过精子FISH分析可预测此类患者的生育风险。

• 5、Y染色体微缺失

AZF基因位于Y染色体Yq11上，有三个不相连的生精相关片段AZFa，AZFb，AZFc。

与复发性流产的相关性目前存在争议。Y染色体微缺失患者可通过ICSI生育下一代，其临床结局与非AZF缺失的无精子症或严重少精子症患者之间差异无统计学意义，但应建议这类患者尽量行PGD选择女婴以达到优生目的。

6、先天性双侧输精管缺如（CBAVD）

• 白人无精子症患者中发病率高，可达15%~20%，中国人群缺乏准确资料。该类患者睾丸生精功能大多正常。 部分CBAVD患者与囊性纤维化跨膜转运调节因子（CFTR）基因产生突变有关。CFTR是位于常染色体上的隐性致病基因，父母双方均为携带者，有1/4可能遗传给后代，因此患者配偶有必要进行CFTR基因的诊断，并通过PGD或产前诊断防止患儿的出生。

• 7、先天性促性腺激素释放激素分泌不足（IHH）

与该病致病相关的基因有KAL1、KAL2等基因。可以X染色体连锁、常染色体显性或常染色体隐性等遗传方式传给后代。 在男性方面给予促性腺激素或者睾酮替代治疗可维持第二性征，同时使用卵泡刺激素（FSH）可促进精子生成，借助ART治疗可获得生育后代的机会。

8、雄激素不敏感综合征

• 雄激素受体出现障碍而导致对雄激素不反应或反应不足而导致多种临床表现，以往曾被称为“睾丸女性化”。 本病属X连锁隐性遗传。故女性携带者的男性胎儿患病风险是50%。所以患者配偶有必要进行AR基因的诊断，并通过PGD或产前诊断防止患儿的出生。

9、不动纤毛综合征（ICS）

• 常染色体隐性遗传。 大部分患者伴有反复的上呼吸道或下呼吸道疾病表现、内脏逆位及不育。 患者精液中精子完全丧失活力或有活力精子极少，可通过ICSI获得后代。

10、圆头精子症

• 罕见的畸形精子症，男性不育患者中发病率不足0.1%。圆头精子症患者可通过ICSI治疗获得妊娠，获得妊娠后自然流产率和胎儿畸形率并没有增加，但ICSI受精率低。可通过钙离子载体辅助卵母细胞激活改善受精率和胚胎质量。 该病对后代的影响尚不明确。

• 一般来说，对于遗传异常的男性不育在选择ART治疗策略时应根据遗传风险、疗效及患者经济状况采取“降级原则”。 无论采用何种治疗方式，在成功妊娠后应积极进行产前诊断和干预，尽可能减少患病后代的出生

来源：南京市妇幼保健院