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孟露露 三甲
孟露露 住院医师
南京市妇幼保健院 产科

#染色体病# 克氏征 患儿性发育异常的诊治

克氏征(Klinefelter综合征)又称为曲细小(精)管发育不良,先天性睾丸发育不全症 或 原发小睾丸症。是最常见的染色体畸变。

1942年由Klinefelter、Reifenstein及Albright首先描述了该疾病,其特点是睾丸小、无精子及尿中促性腺激素增高等。1959年Jacobs等发现本病患者性染色体为47,XXY,即比正常男性多了1条X染色体,因此本病称为47,XXY综合征。其根本缺陷是男性多一X染色体,常见的核型是47,XXY或46,XY/47,XXY。南京市妇幼保健院产科孟露露

(一)发病原因

先天性睾丸发育不全的形成可能是卵细胞在成熟分裂过程中,性染色体不分离,形成含有两个X的卵子,这种卵子若与Y精子相结合即形成47,XXY受精卵。如果生精细胞在成熟过程中第1次成熟分裂XY不分离,则形成XY精子,这种精子与X卵相结合也可形成47,XXY的受精卵。一般认为大多数47,XXY的形成系卵子在成熟分裂过程中性染色体不分离所引起。[1]

(二)发病机制

迄今发现本病染色体核型约有30余种。绝大多数患者的核型为47,XXY,占全部病例的80%。大约有15%患者为有2个或更多细胞系的嵌合体,其中较为多见的是46,XY/47,XXY(约占7%)及46,XY/48,XXXY嵌合型,前者的临床表现较典型的47,XXY轻微。另有1%患者核型为46,XX/47,XXY,但表型与典型的先天性睾丸发育不全患者无异。还有一些具有典型临床表现的患者的核型是46,XX。对这一奇怪现象的解释是:患者在胚胎发育中曾是嵌合体46,XX/47,XXY,不过XXY细胞系以后消失,或者后者比例极小,因而未被查出。

除嵌合体外,先天性睾丸发育不全还有许多变异类型,如48,XXYY、48,XXXY、49,XXXXY、49,XXXYY等。患者的X染色体愈多,智力发育障碍愈严重,男性化障碍程度亦更明显,并伴有躯体畸形。一些XXXY患者有尺骨桡骨骨性联合,XXXXY患者还有颅面和四肢多发畸形。但无论X染色体的数目增加到多少,只要有Y染色体就决定其表现型为男性。

表现及诊断

先天性睾丸发育不全患者在儿童期无异常,常于青春期或成年期时方出现异常。患者体型较高,下肢细长,皮肤细白,阴毛及胡须稀少,腋毛常常没有。呈类阉体型。约半数患者两侧乳房肥大。外生殖器常呈正常男性样,但阴茎较正常男性短小,两侧睾丸显著缩小,多小于3cm,质地坚硬,性功能较差,精液中无精子,患者常因不育或性功能低下求治。智力发育正常或略低。

一般在发育期前难于作出诊断,不育或性功能障碍是患者就诊的主要原因。体型较高,双侧睾丸较小,两侧乳房肥大是典型病状。X小体阳性,染色体核型分析为47,XXY则可肯定诊断。

患者至少有两个X染色体一个Y染色体,患者X染色质为阳性。患儿常合并轻微的智力发育障碍。发病率在男婴中约1/1000,不育患者中约占10%。

不管有几个X染色体,Y染色体决定性腺向睾丸分化,故临床上表现为男性。约有1/4患者智力发育障碍,表现为学习成绩差,难适应环境,易焦虑羞怯。核型47,XXY的男性最典型行为表现为宽容和缺乏抱负的倾向,但有时突然出现攻击性或爆发性行为。睾酮缺乏的男性用睾酮替代治疗后,上诉行为特征可明显消失。至青春期,80%的患者血睾酮水平降低,且对HCG治疗反应性差,FSH水平升高,性器官发育迟缓。多数患者睾丸小,质地硬,阴茎能勃起,有些能射精,但精液中无精子。睾丸曲细精管有玻璃样变和纤维化,间质细胞聚集。精子发生完全停止或严重减少,无生育力。但染色体核型为嵌合型的少数患者可产生精子。外貌体态为类似无睾者,四肢长,半数有乳房发育。有报道,此病患者乳腺癌发病率较高。罕见伴有尿道下裂或隐睾。

检查

1.血清睾酮(testosterone,T)测定多数病例降低。据统计,47,XXY型患者79%降低,46,XY/47,XXY型患者33%降低,48,XXXY、49,XXXYY及49,XXXXY型患者中几乎全部降低。一般为轻度降低,严重降低者少见。

2.血清促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH)测定 血清:FSH水平均增高,与正常人无重叠。血清LH水平,47,XXY型患者75%增高;46,XY/47,XXY型患者33%增高;48,XXXY型、49,XXXYY型及49,XXXXY型患者中绝大多数增高。

3.血清雌二醇(estrodiol,E2)测定 多数病例增高,有男性乳房发育的患者增高较为明显。

4.血清雄激素结合蛋白(ABP)测定 多数有不同程度的增高。

5.人绒毛膜促性腺激素(HCG)试验 血清T对HCG刺激的反应降低或正常。多数为不同程度的降低。

6.促性腺激素释放激素(GnRH)试验 血清LH及FSH对GnRH刺激的反应往往呈过强反应。

7.性染色质检查 口腔黏膜刮片检查,凡具有2条或2条以上X染色体者染色质(Barr小体)为阳性。

8.精液检查 多数病例为无精子或少精子,但少数46,XY/47,XXY型患者精液检查可基本正常。

9.染色体检查 一般取外周血淋巴细胞进行染色体核型分型。

睾丸活组织检查:典型组织学征象为曲细精管透明变性,生精细胞缺如或显著减少。Leydig细胞增生,可呈假腺瘤样或结节性增生。

治疗

若青春期前明确诊断,患者睾酮水平低着,进行雄激素替代治疗。至11岁起用长效睾酮制剂,直至成年后维持,以促进男性化进程。

长期补充男性激素以改善第二性征,但疗效并不理想。一般采用丙酸睾酮(丙酸睾丸酮)或甲睾酮(甲基睾丸酮)片舌下含服。较方便的是给以长效睾酮如庚酸睾酮或环戊丙酸睾酮。也可考虑同时给予绒毛膜促性腺激素。药物仅对男性化有一定帮助,但并不能改变女性型乳房,故对乳房肥大者,可将乳房内乳腺及脂肪组织切除之。

预后

先天性睾丸发育不全患者根据其染色体核型可初步判断其预后,核型中X染色体越多,预后越差,其次早期诊断,尽早治疗对患儿症状的改善也很有关系

除临床表现外,颊粘膜涂片性染色质阳性,染色体核型为47,XXY。其他的染色体组变型有46XY/47XXY嵌合体,48XXYY,48XXXY,49XXXXY等。

来源:南京市妇幼保健院

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