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转载 Y染色体微缺失、Y染色体微缺失与少可以三代试管选择女胚胎

孟露露 住院医师 南京市妇幼保健院 产科
2017-03-06 1724人已读
孟露露 住院医师
南京市妇幼保健院

Y染色体微缺失与少、弱精子症南京市妇幼保健院产科孟露露
人类的性别的遗传也是由染色体完成的。在人类23对染色体中,有22对为常染色体,另一对为性染色体,一般称X染色体和Y染色体。正常女性的染色体核型为:46,XX;正常男性的染色体核型为:46,XY。
1959年,学者发现人的性别是由决定的,就是说你无论有多少条X染色体,没有Y染色体就是女人;只要有一条Y染色体,这个人就是男人。Y染色体,仅有30Mb是人类最小的一条,约占人类基因组的1%,由于女性没有Y染色体也可以健康存活,所以Y染色体被认为是一条在功能上荒芜的染色体。直到1990年,学者们又经过深入地研究发现,在Y染色体上找到了睾丸决定基因(Sex determining region Y ,称SRY基因),有关Y染色体的功能研究才重新得到重视。在女性的卵子中只有X染色体,男性的精子内分别带有X和Y两种染色体。胚胎学的研究发现:原始性腺有向男性或向女性生殖发育的趋势。如果受精卵中有Y染色体时,SRY基因就会促使原始性腺在到第7周时,就可以向睾丸方向发展,睾丸再分泌睾酮就决定这个胎儿的表型向男性发育,胚胎分化出男性,出生后为男婴。如果受精卵中没有Y染色体或是SRY基因,在胚胎第10周时,原始性腺向卵巢方向发展,卵巢分泌的女性激素,促使胚胎向女性方向发展精子最容易受损害的根本原因在染色体和DNA。因为,携带有Y染色体的精子对环境影响和自身的不利因素损伤非常敏感,往往一点点的干扰都可以造成不良的影响和伤害,诸如环境中的雌激素、烟雾、农药、刹虫剂等等化学的、物理的、生物的和生活的某些污染,都可能对Y染色体是一种损害。通常Y染色体受损的部位常常是其长臂1976年,Tiepolo等首先发现6例病人存在显微镜下可见的Y染色体长臂远端部分有缺失,这些病人其他方面均正常,推测Y染色体长臂远端存在控制精子发生的基因,他们把这一区称作AZF(无精子因子)。Y染色体是一个近端着丝粒染色体,以着丝粒为界在较长的一端为长臂(yq)和在较端的一端为短臂(yp)。细胞遗传学研究已认识了3个区域并将其分为7个缺失区间。
1.区(PAR):位于长、短臂的末端,分别命名为PARI及PAR2。位于该区的基因,以基因同样方式进行遗传。
2.常染色质区:除PARI之外的短臂,着丝粒及长臂的旁中央区组成。有无数高度重复序列,包括性别决定基因、性腺肿瘤基因、Turmer症及精子发生基因。
3.异染色质区:位于Yq末端,PAR2与常染色质区之间。其主要由2个高度重复序列的家族组成即DYZ1和DYZ2,各包括大约5000~20000拷贝。在不同人群中该区可呈现多态性(长度有变异)。在第5、6区间存在Y染色体上4个与精子生成相关的大区域,统称为无精子因子(AZF)。

后来Voget等将这一区域图谱划分为25个亚区(D1~D25),并将AZF分为无重叠的3个区域AZFa、AZFb、AZFc,图谱将AZFa区定在D3~D6;AZFb区为D13~D16;AZFc区为D20~D22。1999年,Kent-First等又提出在AZFb与AZFc之间还有AZFd区。所以,就有了现在的AZFa、AZFb、AZFc、AZFd区。随着技术的飞速发展,用Y染色体特异性序列标签位点(sequene-tagged sites,STS)引物进行可检测出光镜下分辨不出的。很多研究发现,AZF区的Yq11.22-11.23染色体微缺失常伴有严重的生精障碍,虽然AZF缺失个体并非一概不育,但Yq上的缺失检测已逐渐发展成为诊断遗传性男性不育的重要技术手段。

AZF基因检测的临床意义

无精子因子(azoospermia factor,AZF)是在1993年发现的已经被确认为精子发生所必须的。AZF基因位于Y染色体(Yq11)上,并在睾丸内特异性表达。目前发现AZF缺失(Yq11微小缺失)约占原发性无精子症及严重少精子症的10%-15%。在Yq11的5-6间隔(interval)中,有许多位点与精子发生有关,被命名为AZFa,AZFb,AZFc。
目前比较肯定的是:AZF因子在Y染色体上有3个彼此不连的与精子发生有关的位点,造成临床病人情况如下:
1.AZFa缺失:较为罕见,大约1%-5%。可导致青春期精子发生阻滞,75%表现为病理上的“唯支持细胞综合征”(SCOSI型,无精原细胞出现),生精上皮细胞缺乏和临床上的小睾丸症。25%有表现为严重少精子症。当AZFa区域多个大片断缺失时,呈现同样严重表现。
2.AZFb缺失:则表现为减数分裂前的生精细胞正常,而减数分裂后的(生精)细胞缺乏,提示在青春期减数分裂前或减数分裂期间精子发生中断,病人的睾丸活检不能发现任何表型变化。Vogt等报道一例无精子患者,经双侧睾丸活检,无一个成熟精子,组织学观察,精子发生停留在生精细胞第一阶段,经Y染色体DNA分析后,发现整个AZFb缺失。为此认为:完全性AZFb缺失患者,能够找到成熟精子的可能性为0。
3.AZFc缺失:其睾丸组织学表现为多样化,缺失者精子计数可从无到正常,但伴随精子形态异常。可以有与“唯支持细胞综合征”相似的表型,表现可为与SCOSⅡ型相关(有一些精原细胞呈现,并可见有限的精子生成或精子生成很少),也可以有精子发生停滞于不同阶段生精细胞的表型,或者是出现一些空化的曲细精管周围,围绕着一些具有精原细胞和精母细胞的曲细精管,而精母细胞发育阻滞,精子细胞发育减少,甚至是停止,因此,患者就会出现无精子症和少精子的不同临床表现。有少数病例虽然有了子代,而子代本身同样是AZFc位点缺失者,也已经证实其为无精子症者。由此看来,AZFc缺失者可以有不同的临床表现。
为此,精子发生是一个复杂的过程,虽然大量研究报道AZF的缺失是生精障碍的重要原因,但还有许多问题不清楚,有待研究。

Y染色体微缺失的男性可以生育吗?

Y染色体无精子因子(azoospermia factor,AZF)缺失男性不育的重要原因,该缺失可导致男性生精障碍甚至是无精子症

其中AZFa缺失AZFb缺失比较少见,这两者一般均无精子,药物及辅助受孕技术均无疗效,只能通过精子库供精生育

而临床上,AZFc缺失在AZF所有缺失类型中最为常见,加上AZFc区域在Y染色体上的基因结构复杂,被发现有多种缺失类型,因此AZFc微缺失男性的临床表现也多样,从精子密度正常、少精到无精都可能发生。随着辅助生殖技术的发展,因AZFc缺失而严重少弱精的患者可通过辅助生育方式将这种染色体的缺陷遗传给男性子代并可能导致子代缺失的扩大;不过,因严重少弱精而通过ICSI治疗的男性,其子代AZFc微缺失的发生风险明显增加。

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孟露露 住院医师

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