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孙岸弢 三甲
孙岸弢 主任医师
广安门医院 血液科

【Blood】多发性骨髓瘤一线自体造血干细胞移植的利弊之争

过去的20年里,多发性骨髓瘤(MM)的预后明显改善,中位生存期由2~3年延长至8~10年,原因主要包括对疾病更加深刻的认识、新药对疗效的改善、高剂量治疗、自体干细胞移植(ASCT)和及时有效地治疗并发症等方面。ASCT是MM治疗史上的一次飞跃,年轻患者的生存期因其显著改善。然而,ASCT也是很具争议的治疗手段。美国Kumar教授在Blood杂志发文,梳理了支持使用ASCT治疗MM的数据,特别强调了一线ASCT的利与弊,并探讨了ASCT地域差异的潜在原因。
MM现代治疗模式中,ASCT 是否仍然重要?
既往研究表明, ASCT可提高MM治疗反应深度和反应率,并可转化为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的获益。随着MM治疗方式的发展,人们开始质疑:与现代治疗手段相比,ASCT是否仍有上述获益?研究再次证明,在现代治疗条件下,ASCT治疗仍有更多获益,其疗效不容置疑。经过1次ASCT治疗,疾病控制率几近100%,近1/3患者获得完全缓解,预估中位PFS为18个月至2年。ASCT的安全性也有很大改善,治疗相关死亡率<1%,移植后的毒性也易于管理。此外,ASCT的其他方面也有了很大改进,包括外周血干细胞的使用、门诊移植等。鉴于此,MM作为一种仍无法治愈的疾病,放弃ASCT这种治疗手段并不明智。

治疗时机的选择:早期ASCT还是延迟ASCT?
尽管ASCT的治疗作用明确,但鉴于目前有大量可选治疗方案,ASCT最佳时机仍存在较大争议。早期研究显示,ASCT对复发和新诊断的MM均有效。一项随机研究比较了MM早期ASCT是否优于疾病复发时的延迟ASCT,评估了这两种治疗模式的治疗反应、生存以及患者报告的结果和生活质量。结果表明,早期移植与更好的PFS相关,但两种治疗模式的OS无差异。这一结果再次证实了ASCT的有效性。更重要的是,早期ASCT显著改善了TwiSST (无症状和治疗毒性的时间),这凸显出ASCT对疾病控制的持久性。在现代治疗下,上述结果是否仍适用?IFM 2009研究证实,在现代治疗情况下,早期ASCT仍具有更好的PFS,早期与延迟ASCT的OS相似。

若MM一线治疗的目的是获得最佳反应深度和最持久的疾病控制,那么采用含蛋白酶体抑制剂和IMID的诱导治疗+1/2次移植+移植后维持治疗可能会获得最好的治疗结果。IFM 2009研究证实了这一点,并且还证实与现代VRD方案相比,移植可加强反应深度,微小残留病变(MRD)阴性率提高近15%。MRD阴性提示预后良好,是PFS改善的替代观察指标。

早期ASCT的优势是治疗持续时间有限,伴随毒性的时间亦有限,而现代治疗要求ASCT后维持治疗,这可能影响了一线ASCT有限治疗时间的优势。然而多项研究表明硼替佐米或来那度胺以较低剂量和频度作为长期维持治疗,耐受性良好。

由于早期ASCT与延迟ASCT的OS结果相似,所以有人主张将ASCT推迟进行,那么延迟治疗能否使患者免除ASCT及其相关治疗毒性?MM是一组异质性极强的疾病,有些患者无论接受何种治疗都可获得很好的结果,但目前缺少可靠指标预先鉴别出这类患者,一旦疾病复发,ASCT的可行性将会减低,因此不宜冒险尝试延迟ASCT。实际上,ASCT只是一个平台,可在HDT前后通过新的治疗方式进一步改善患者的总体预后,未来免疫治疗有望成为主流治疗,ASCT很可能成为其关键组成部分。

最近的研究为ASCT治疗时机选择提供了灵活性参考,因为ASCT延迟至首次复发时应用并不影响OS,但现有数据尚无法根据诊断或诱导结束时的临床特征确定适合早期或延迟ASCT治疗的患者。早期ASCT治疗获益与诱导治疗的反应深度无关。ASCT时机的确定应建立在患者和医生明确讨论利弊的基础之上。

以ASCT为基础的治疗方式存在哪些地域差异?
MM典型的欧洲治疗模式是,对于<65岁或<70岁有选择的患者,4~6周期诱导治疗后,行1次或2次ASCT,老年患者通常接受药物联合治疗如来那度胺+地塞米松或硼替佐米+马法兰+泼尼松。MM典型的美国模式是诱导治疗方案中更多采用蛋白酶体抑制剂+IMID+地塞米松的三药联合治疗,随后60%的患者一线单次ASCT,其余患者收集干细胞于复发时进行移植。

移植标准
III期研究证实了ASCT的价值,这些研究大部分由欧洲MM小组进行,研究中患者≥65岁。所以目前欧洲指南均将ASCT纳入治疗模式,并将年龄作为是否适合移植的标准。在美国,≥75岁移植的患者并不少见,多项回顾性研究也证实ASCT对老年患者也有疗效,这影响了ASCT时机的选择,因为ASCT+维持治疗获得的PFS达4~5年。因此,对于>70岁的患者,若选择延迟ASCT,很可能在复发时无法进行ASCT,所以年龄较大的患者一线ASCT可能是更合理的治疗。

诱导治疗
诱导治疗在不同地区具有很大差异。硼替佐米+来那度胺+地塞米松(VRD)在美国是标准治疗方案,但在欧洲和亚洲则多用于临床研究,这些地区更倾向于使用硼替佐米+地塞米松+沙利度胺/环磷酰胺(VTD/VCD)作为标准诱导方案。III期研究证实,不考虑ASCT的患者,9~12周期VRD后进行来那度胺维持治疗,耐受性很好,但有关VTD或VCD长期应用的数据较少,累积毒性尤其是周围神经病变限制了VTD的长期应用,对考虑延迟ASCT的患者亦不适合。考虑延迟移植时,可采用来那度胺+地塞米松(RD)作为诱导治疗,所以特定诱导方案的可及性可能也会影响ASCT治疗时机,也解释了ASCT时机选择的地域差异。

无论采用何种诱导方案,若拟行早期移植,应在诱导治疗4~6周期后进行,无证据支持长期诱导治疗可影响OS。MRC研究评估了因缺少非常好的部分缓解(≥VGPR)而改变诱导方案的作用,结果表明ASCT前更换诱导方案会带来更深的治疗反应,改善PFS,但不改善OS。目前,多数临床研究和标准实践均采用固定诱导时间(4~6周期),之后进行ASCT,而不考虑反应深度。

二次ASCT的作用
二次ASCT的作用也是MM领域内颇有争议的话题。虽然初始III期研究证明了其生存获益,但后续研究未能证实OS获益,因此使用频率明显减少,特别是在美国。最近的研究分析显示,虽然二次移植在总体人群中生存获益并不明显,但对高危细胞遗传学患者似乎很具优势,欧洲研究中已有体现。EMN 02研究显示,二次移植可延长患者生存期,尤其是高危细胞遗传学患者具有明显的OS获益。然而,美国STAMINA研究未能证实二次ASCT的OS和PFS获益,该研究中的高危患者数据尚在统计中。两项研究存在的差异性可能是由于Stamina研究中1/3患者未按计划接受二次移植或是欧洲研究中较少使用新药三药联合治疗所致。二次ASCT在欧洲应用广泛,如果认为二次ASCT对特定人群的意义重大,这将会再次推动早期ASCT的应用。

巩固治疗
移植后巩固治疗的作用也是临床研究探讨的话题之一,如欧洲EMN 02研究和美国STAMINA研究。虽然巩固治疗不影响ASCT时机的选择,但依然是一个存在分歧的领域。欧洲数据表明,对于接受VCD方案诱导治疗的患者,移植后2周期VRD巩固治疗具有明确获益,这种治疗模式已在几个欧洲小组中实施。然而,美国数据并不支持VRD巩固治疗的获益,可能是因为多数患者接受了>4周期的VRD诱导治疗,因此减低了ASCT后相同方案的额外获益。据此推测,移植前诱导治疗和移植后巩固治疗,获益可能与治疗的累积数量有关。

维持治疗
移植后维持治疗已成为MM ASCT患者的标准治疗。几项III期研究及荟萃分析表明,一线ASCT后维持治疗的OS延长2.5年。虽然维持治疗已达成共识,但理想的维持时间仍存在差异。多数欧洲研究将维持治疗限制在1年或2年内,而美国研究中则维持治疗至复发。正在进行的临床研究拟明确恰当的维持治疗时间,根据目前数据维持时间至少2年较为合理。目前也有研究以MRD来指导合适的维持治疗时间。限定维持期限的考虑是,来那度胺维持治疗患者的第二恶性肿瘤风险增加,而且风险随时间而累积。此外,某些患者如高危MM和ISS III期患者,似乎并不能从来那度胺维持治疗中受益,而应考虑硼替佐米维持治疗。

生活质量
既往研究中也对患者生活质量进行了评估,其结果可能也是造成治疗模式差异的原因。虽然早期ASCT和新药时代延迟ASCT进行比较的数据有限,但Ferman研究明确证实,一线ASCT的患者,无症状和无治疗相关毒性的时间延长。现在正进行的研究则在探讨新治疗下移植后患者报告的结果是否进一步改善。虽然可能会质疑,由于移植后维持治疗的影响,结果可能不如无维持治疗结果显著,但需注意目前多数维持治疗耐受良好,并不同于传统化疗。

经济因素
不同医疗系统的报销模式也是影响治疗模式选择的主要驱动因素。在美国,私人保险和医疗保险均覆盖造血干细胞移植,因此更多患者可能接受移植,而其他地区干细胞移植通常仅限于<65岁患者。造血干细胞移植前使用VRD三药联合治疗,不但耐受性好,而且初始治疗疗效很好,这也是推迟造血干细胞移植的原因。然而欧洲多地区的医保并未覆盖该方案,患者只能采用VCD或VTD进行有限周期的治疗,之后行造血干细胞移植,这种情况可能会在短期内有所改变。造血干细胞移植虽是一种昂贵的治疗手段,但多药联合长期治疗的费用亦昂贵。由于费用的限制,在现有药物中加入造血干细胞移植可使患者在初始治疗中获得最佳疗效,这可能也是欧洲采用ASCT治疗增加的原因。最近有研究表明,一线移植可能是成本-效益较好的一种治疗策略。

挽救性自体干细胞移植
MM复发时再次ASCT的理念一直存在,因此在实践中要收集足够的干细胞以供1次以上的移植。英国的一项前瞻性研究显示,挽救性ASCT的PFS更优,而且初次移植反应时间较长的患者获益更多,通常首次移植后无维持治疗下治疗反应≥18个月或有维持治疗下治疗反应≥36个月时,就应考虑挽救性ASCT。另有主张二次挽救性ASCT,不但可以很好地控制肿瘤,还可重新建立因药物累积毒性而受损的骨髓功能,进而可继续治疗以控制疾病。

结语
经过近30年的争论,现已证实ASCT是经得起时间考验的治疗手段,即便在新药时代仍然有效地提供持久的疾病控制。鉴于反应深度和PFS获益,ASCT应作为初始治疗的一部分。现有数据未显示早期ASCT的OS获益更多,因此延迟ASCT也不失为一种合理的治疗选择。

参考文献
KUMAR S K, BUADI F K ,S. Vincent RAJKUMAR S V. Pros and cons of frontline autologous transplant in multiple myeloma: the debate over timing. Blood 2018 :blood-2018-08-825349

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