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转载 陈功:ASCO 2017Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的最佳疗程

沈学敏 主治医师 荆门市第一人民医院 肿瘤科
2018-02-06 1365人已读
沈学敏 主治医师
荆门市第一人民医院

2017年ASCO年会已经降下帷幕,作为全球最负盛名的临床肿瘤学盛会,每年的ASCO都万众瞩目,因为几乎每一个肿瘤诊疗的重大进展,尤其是重大临床研究,都选择ASCO年会作为首先发布的平台,从而对现有的临床实践带来改变,对全球的癌症研究和诊疗带来深远的影响。荆门市第一人民医院肿瘤科沈学敏

2017年ASCO年会上,结直肠癌领域共收到投稿289篇,分为三个层次交流,即口头报告(全体大会专场1篇、临床科学研讨会专场3篇、口头报告专场9篇)、壁报讨论(11篇)、壁报展示(105篇)和摘要刊登。与往年相比较,结直肠癌领域亮点颇多,也极大可能会改变现有的临床实践。作为2017年ASCO学术委员会委员和年会参会者,我全程参与了2017年ASCO年会结直肠癌专业的审稿和定稿会,年会上担任了壁报讨论专场的演讲嘉宾,也全程聆听了年会上结直肠癌领域的全部专场,收获颇丰,为了帮助国内同道更好了解,特撰此文,简要概述并解读2017年ASCO结直肠癌的研究进展。

早期疾病治疗进展之

Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的最佳疗程

研究介绍

IDEA研究结果

这是今年的最大亮点。因为IDEA研究1及其三个子研究French IDEA2、TOSCA3和SCOT4结果公布。

IDEA研究旨在比较Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗,含奥沙利铂方案(FOLFOX或CAPOX),3个月疗程对比目前的金标准6个月疗程,主要终点为3年无疾病生存(DFS)的非劣效性,2007年6月~2015年12月,一共入组了12个国家的12834例患者,分别是参加了6个独立的随机对照Ⅲ期研究[SCOT, TOSCA,Alliance/SWOG 80702,IDEA France (GERCOR/PRODIGE),ACHIEVE,HORG]。

患者的分期情况为T1-2 13%、T3 66%、T4 21%;N2 28%。化疗方案根据医师或患者选择,接受FOLFOX或CAPOX,其中接受CAPOX方案化疗的占40%。治疗完成率方面,3个月组要明显高于6个月组,FOLFOX方案组完成率分别是90%和71%,CAPOX组86%和65%。毒副反应方面,6个月组除了总体3/4度毒性显著升高外,最有意义的3级以上神经毒性也显著升高( FOLFOX 组16% 对3%;CAPOX 组9 %对3%, P<0.0001)。

中位随访时间39个月,总体而言,主要终点3年DFS,3个月组为74.6% ,6个月组为75.5% ,HR为1.07 (95%CI,1.00-1.15),HR的95%CI上限为1.15,跨过了预设的HR非劣效界值1.12,因此,从统计学角度看,总体而言,这是一个阴性的研究,3年DFS的非劣效研究终点并未达到,也就是说,统计学上还不能下结论说3个月疗程不劣于6个月疗程。

IDEA研究亚组分析

根据预设的分层因素,IDEA研究做了亚组分析,结果详见表-1。

首先是关于具体化疗方案的亚组分析,3个月对比6个月的 DFS HR 在FOLFOX 方案组为 1.16 (95%CI, 1.06-1.26) ,非劣效终点未达到;而CAPOX方案组则为0.95 (95% CI, 0.85-1.06),非劣效终点达到。根据预设的分层因素T分期和N分期,IDEA研究根据复发危险度将Ⅲ期结肠癌患者分为两个群体,结果显示低危组(T1-3 N1),DFS的HR为1.01 (95%CI, 0.90-1.12) ,非劣效终点达到;而高危组(T4或N2)HR为1.12 (95%CI, 1.03-1.23),非劣效终点未达到。

IDEA研究的结论认为,尽管统计学上研究的总体终点未达到,但鉴于两组间的实际DFS差异很小(0.9%),而缩短疗程带来的化疗毒性显著改善和医疗资源的节约,这些临床的获益是很明显、很有临床意义的,因此,在解读这些结果时需要充分考虑临床意义。

在IDEA全球研究者充分讨论后,给出了“临床获益共识”,即基于危险度分层的结果,对于低危Ⅲ期结肠癌患者,可以考虑3个月的含奥沙利铂方案的辅助化疗,而对于高危患者,则应该维持原来6个月的标准,当然,还要根据患者的毒副反应、治疗意愿等来具体分析。

研究思考

研究背景介绍 

自从2004年起,6个月的含奥沙利铂(FOLFOX/XELOX)方案化疗被确立为Ⅲ期结肠癌术后的标准辅助治疗模式,已经十余年了,Ⅲ期结肠癌的辅助化疗领域并未发生重大进展,这次IDEA研究受到如此关注也就可以理解了。能入选2017 ASCO全体大会并作为LBA 1号研究进行口头报告,IDEA的地位可见一斑,称之为“万众瞩目”也不足为奇。一般来说ASCO每年会挑选四项研究进行全体大会口头报告交流,就是那些该年度最重要的、极有可能改变现时临床实践的研究。IDEA的地位可见一斑,结果一经发布,立即引起全球业界的热议。

IDEA的研究背景其实具有很强的临床实用性,即6个月的含奥沙利铂标准辅助化疗完成度实际并不高,在注册试验MOSAIC5研究里是74%,最后IDEA的结果也显示仅为65%~70%左右,在常规临床实践中估计更低,究其原因,奥沙利铂的神经毒性是主要因素,而部分甚至是不可逆的。因此,业界才开始关注奥沙利铂辅助化疗最佳疗程的问题。

追溯历史,我们可以发现,事实上关于奥沙利铂辅助化疗的疗程问题,是从来没有经过随机对照研究来确立,二十世纪九十年代开始确立5-FU单药作为结肠癌标准辅助化疗模式时候,疗程是一年,然后经过随机对照研究6发现6个月疗程并不比12个月差,从此确立了6个月5-FU/醛氢叶酸为标准的结肠癌辅助化疗疗程。此后,奥沙利铂的研究都是基于这6个月标准来设计临床研究,再没对比过奥沙利铂的最佳疗程是多久。因此,IDEA研究实际上提出了一个很现实的临床问题:奥沙利铂辅助化疗的最佳疗程是多久?

奥沙利铂辅助化疗最佳疗程探讨

从研究结果来看,首先,还是再一次重复了6个月奥沙利铂完成度不理想这样一个现实。

其次,缩短疗程后毒副反应显著降低,尤其是严重影响患者生活质量的神经毒性。因此,如果生存获益的受损在可接受范围内,那么,短疗程的辅助化疗将福泽众患,还大大节约社会资源。对于Ⅲ期结肠癌,从IDEA研究的3年DFS来看,两组的差距非常小,仅为0.9%,而且,整体IDEA以及三个子研究的DFS绝对数值,都在75%左右,与十年前确立奥沙利铂辅助化疗的二个关键研究MOSAIC(72.2%)和XELOXA(70.9%)7的生存非常接近,抛开时代进步带来的生存改善因素,IDEA研究的DFS状态与MOSAIC等注册关键研究的生存也是很具有可比性的。

第三,结果提示具体的方案是FOLFOX还是CAPOX,与疗效之间确实存在差异,但由于方案的选择是临床医生决定的,不是随机,因此,可能带有选择性偏倚,需要更多研究来验证方案是否真的影响疗效

因此,结合这些情况,不得不让我们从新思考奥沙利铂在Ⅲ期结肠癌辅助化疗的最佳疗程问题,也许,奥沙利铂带来的生存获益,在头三个月是不是就已经达到最大化了?

Ⅲ期结肠癌的危险度分层探讨

IDEA研究的另外一个里程碑式意义还在于,首次提出Ⅲ期结肠癌的危险度分层的概念。既往学界对Ⅱ期的危险度分层研究了很多,而对Ⅲ期患者都是一刀切式的治疗:只要Ⅲ期,都是含奥沙利铂的6个月辅助化疗。

事实上,这是值得商榷的。癌症辅助化疗的决策取决于两个因素,一个是预后,也就是找出那些需要辅助化疗的群体(即适应证),其实,分期就是最大的预后因素,肠癌辅助化疗的基本原则“Ⅰ期不需要,Ⅱ期部分需要,Ⅲ期需要”大概就是基于此得来的。另外一个因素当然就是是否有能让患者获益的药物或方案。就从预后这个因素来看,把所有Ⅲ期结肠癌等同起来看就是不合理的,因此,IDEA研究提出危险度分层是非常合理和有必要的。

从UICC/AJCC TNM分期8中可以看出,同为Ⅲ期的T1-2N1,5年DFS 87.7%,而T4N2的Ⅲ的期则仅为27.7%,两者相差60%,很显然,“一刀切”式的处理是不合理的。本次IDEA提出的两个危险度组别,“低危组”的T1-3N1和“高危组”的T4或N2,两组的DFS相差大约20%,临床上也是很合理的。但从我个人来理解,这个危险度分组还有改进的空间,还值得研究其他临床病理参数乃至分子标志物,例如说,单纯从T、N分期来看,IDEA研究将所有N2患者归为“高危组”就值得商榷,因为T-12N2a(转移淋巴结数目4-6枚),5年DFS也在70%~82%,显然应该纳入低危组。但不管怎样,IDEA首次提出将Ⅲ期结肠癌进一步按危险度分层,已经是个很大的创新,也是另外一种意义的“精准医疗”。

总之,IDEA系列研究将会改变现有的结肠癌辅助化疗格局,研究最后给出的“临床共识”应该成为未来临床实践的总体原则,总体来说我会根据患者的危险度来选择疗程,而具体方案的选择标准暂时不会改变,依然维持既往的标准,临床医生综合考虑最适合患者的方案。当然,辅助化疗具体决策中还要考虑患者的治疗意愿、治疗毒性、经济成本等来综合考虑,例如,低危组如果患者治疗意愿强烈、耐受性好,那依然可以延长治疗到6个月,反之,高危组如果治疗毒性大、耐受性差、患者充分知情同意,那也是可以考虑算短疗程的。

未完待续,请关注陈功教授ASCO 2017结直肠癌进展系列文章。

编辑:中国医学论坛报 贾春实

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