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二磷酸盐（BP）可有效的拮抗破骨细胞所介导的骨吸收。多项针对绝经期妇女的大型随机对照研究显示，BP可有效增加骨密度（BMD），并降低脊柱、非脊柱及髋部骨质疏松性骨折的风险。此外，阿仑膦酸和利塞膦酸均显示出降低糖皮质激素诱导的骨质疏松所引起的脊柱骨折的风险。
也有证据显示，BP治疗可改善患者的发病率和死亡率，降低与健康相关的消费。毫无疑问，BP是目前应用于具有脆性骨折风险患者的最常用的处方药，全球医师每年开具数百万张含BP的处方。
1995年，第一种BP——阿仑膦酸钠上市，当时该药物的说明书仅提及一种副作用，即上消化道反应。然而，近年来关于这类药物的其他安全性内容也被广泛讨论。BP药物暴露与下颌骨坏死（ONJ）、房颤（AF）、食道癌以及非典型股骨骨折（AFF）存在一定相关性。
本篇综述旨在提供以证据为基础的药物安全性更新内容，讨论长期应用BP及患者是否需要休药期的最新观点。
引发广泛讨论的安全性问题：
ONJ：当患者因骨质疏松而接受BP治疗时，是否需评估ONJ风险？
（i）初次使用BP治疗骨质疏松时，患者无需通过口腔科医师评估或接受口腔科方面的额外治疗。
（ii）如患者存在疼痛或口腔内肿胀、软组织溃疡、感觉异常或牙齿松动等可疑ONJ症状，应接受口腔科医师规律诊治、维持良好的口腔卫生并遵循口腔科医师的医嘱。
（iii）初始BP治疗后，停用BP并不能改善侵入性口腔科治疗的预后。
BP与AF：之间是否有相关性？
目前所得到的证据尚不支持BP不能应用于具有发生AF风险患者的说法。相比于用药后所带来的减少骨折风险的受益，发生AF的绝对风险可忽略不计。
食道癌：BP增加了发病风险吗？
由于目前研究结果的不一致，口服BP与食道癌之间的相关性并不明确。然而，对于具有食道延迟排空症状的患者应尽量避免口服BP，对于存在Barrett食管等癌前病变的患者，应谨慎评估其接受BP治疗的受益和用药后潜在风险之间的轻重。（对于这类患者，静脉给药可能更加合适）
BP与AFF：目前研究发现了什么？
医学界于2005年首次报道了AFF，其主要特征包括：小转子转节以下至远端干骺端以上区域的骨折（此区域的骨骼的抗张力本应最大）；骨折前的外伤很轻微或缺乏外伤史；骨折线为横断或轻微倾斜（＜30°）；非粉碎性骨折；贯穿双侧皮质的完全骨折，或累及外侧皮质的不完全骨折。
本病的发病机制可能与骨骼更新的长期抑制有关。健康人的骨重塑有助于骨骼微裂纹和微损伤的修复，由于BP对破骨细胞的抑制，上述修复作用受到损害，骨骼微裂纹的不断积累最终导致了非典型骨折。动物研究发现BP治疗后的骨骼更易发生微裂纹，但BP与微裂纹的形成之间、微裂纹的形成与非典型骨折之间均无直接相关性。此外，未使用BP的患者也会发生非典型骨折。
由于AFF的发生十分罕见，目前对BP与AFF之间存在相关性的证据主要来源于观察性研究和病例报道。目前几个研究的结果认为，AFF的风险增加与长期应用BP之间存在相关性。同时也有一些相反的研究结果发现，BP相较于安慰剂对妇女的治疗，其AFF的发生率相似。
临床医师应对以下接受BP治疗的患者更加重视：使用BP治疗后持续出现腹股沟区疼痛的患者；股骨应力性骨折的患者。如果患者已发生了一侧股骨的应力性骨折，则应对对侧股骨进行放射学检查，因为同时发生双侧骨折的发病率较高。
长期应用BP的患者是否存在休药期？
三项对长期应用BP的研究得出了以下结果：
（i）髋部及脊柱的BMD在中断BP治疗后出现下降，但仍高于10年前刚开始接受治疗时的BMD值。
（ii）阿仑膦酸钠持续用药10年者对比用药5年后停药者，非脊柱骨折的发生率无差别。
（iii）持续使用BP的患者，其脊柱骨折的发生风险下降。
（iv）其他一些研究发现髋部骨折的发生风险可能在中断BP治疗的患者中升高。
（v）中断治疗后，利塞膦酸用药者最先出现骨丢失。所以，休药期可能仅适用于阿仑膦酸和唑来膦酸的用药者。
最近一项专家共识认为，对于高风险患者（髋部T值≤-2.5，或有髋部或脊柱骨折史，或正在接受糖皮质激素治疗），BP治疗应持续5年以上。对于中等风险患者（髋部T值＞-2.5，无脊柱或髋部骨折史），可考虑给予休药期。休药期一般为2-3年。中断治疗2年后应监测BMD和骨转换标志物。
特殊人群的用药安全性
BP是否可以应用于肾功能不全患者？
对于肾小球率过滤（GFR）在45-59ml/min的患者，其BP的剂量可等同于与无肾功能不全的患者，但应同时给予充分的维生素D补充。
GFR在30-44ml/min的患者的BP剂量亦可不调整，但有专家指出，BP治疗前应先检测PTH和25（OH）维生素D水平。如PTH水平升高或25（OH）维生素D＜30ng/ml，则给予标准维生素D（麦角钙化醇或胆骨化醇）治疗。可接受的PTH最高水平为不超过100ng/ml（正常参考值为10-55ng/l）。
如果经标准维生素D治疗3个月后，其PTH水平仍＞100ng/l，则调整为骨化三醇或阿法骨化醇继续治疗（因为肾脏活化维生素D的功能受到了损伤）。如果经骨化三醇或阿法骨化醇治疗后，PTH水平仍＞100ng/l，则需考虑患者是否存在三发性甲旁亢，应请肾脏科医师参与诊治。如患者经标准维生素D、骨化三醇、阿法骨化醇治疗后，其PTH水平降至100ng/l以下，则可开始使用BP治疗。
GFR在15-29ml/min的患者，BP安全用药的数据不详。BP尤其不适于肾功能不全且已存在低骨转换的患者。对部分患者可进行骨活检。如患者存在骨质疏松性骨折（且无肾性骨营养不良），有专家指出可试用半量利塞膦酸（2.5mg/日或35mg/2周）持续3年。GFR＜15ml/min的患者应避免使用BP。
