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转载 烟雾病诊疗的挑战和机遇

耿鑫 主治医师 昆明医科大学第一附属医院 神经外科
2019-09-14 101人已读
耿鑫 主治医师
昆明医科大学第一附属医院

烟雾病诊疗的挑战和机遇 |【中华神外】2019年第7期“述评”

 顾宇翔、毛颖 神外资讯 6天前昆明医科大学第一附属医院神经外科耿鑫



神外资讯【中华神外】专栏,每周发布一篇精选文章,今天刊登的是由复旦大学附属华山医院神经外科顾宇翔、毛颖《中华神经外科杂志》2019年第七期“述评”上发表的“烟雾病诊疗的挑战和机遇,欢迎阅读



烟雾病诊疗的挑战和机遇




摘要

烟雾病作为一种好发于亚洲人群的慢性缺血性脑血管病,近年来因影像学技术的普及和发展,检出率逐年递增。由于烟雾病的临床诊疗及基础研究起步较晚,其病因、病理生理学、病程分期、诊疗规范及疗效评价等存在诸多困惑和争议。目前,随着高级脑功能研究的理念和人工智能技术的快速融入临床疾病,为烟雾病的基础研究和临床诊疗的突破带来新机遇,以多种高级脑功能评价为基础,结合多模态影像的规范化评估体系正逐步形成。同时对该疾病的多角度探索促成了烟雾病全国多中心临床登记研究的开展,将为构建新型研究和诊疗模式提供大数据平台。基于大数据的人工智能模型将为烟雾病临床诊疗的提高开辟一条新的途径。



1969年,日本学者Suzuki和Takaku首次在文献中报道一种特殊的脑血管病,其在脑血管造影图像中形似“烟雾”,因而得名为烟雾病。其具体表现为双侧颈内动脉末端或大脑中动脉、大脑前动脉起始部进行性狭窄或闭塞,同时诱发脑底部和软脑膜烟雾状侧支循环代偿[1]。然而,并非所有表现为上述特征的疾病都能称为烟雾病,如若存在明确的动脉粥样硬化、自身免疫性疾病等情况,亦或仅发现单侧病变,只能暂时诊断为烟雾综合征。目前,对于烟雾病我们仍知之甚少,比如烟雾病有儿童及成人2个发病高峰,两者的关系是延续性的还是特发性的;再比如其有缺血、出血及无症状等多种临床表现,仅根据其临床表现分型是否合理等。烟雾病目前公认有效的治疗方法为脑血流重建手术,这与大部分烟雾综合征的治疗理念和术式类似,于是诊断的“殊途”与治疗的“同归”导致烟雾病诊疗的精准性被人为忽视。在过去的近50年,烟雾病的诊疗理念和基础研究均经历了从无到有的发展阶段。进入21世纪以后,随着医学影像技术的不断优化与推广,报道中的烟雾病患病率和所导致的卒中发生率日趋升高,然而对发病明显的地区和家族聚集性却缺少充分合理的解释和干预,相关基础研究也困境重重,烟雾病的临床诊治和基础研究均进入“瓶颈期”。在此背景下,为了响应国家卫健委脑卒中防治工程“探索我国慢性病防治结合新模式”的战略需求和政策趋势,我们亟需跳出固有的思维模式,利用最新科技手段寻找烟雾病精准诊疗的新突破,以期实现烟雾病的早期预防、及时干预及科学康复,这对造福患者、减轻家庭和社会负担均具有重大的意义。



一、成人烟雾病诊疗面临的挑战



近年来,随着血管成像技术的快速发展,越来越多的患者在发病早期甚至体检时被发现颅内主要动脉狭窄或闭塞,并伴有颅底及软脑膜侧支循环代偿,对于这样的患者,能否诊断为烟雾病,有无遗传因素,如何判断疾病的严重程度和进展,是否需要并何时治疗,选择哪种手术方式,是否需要双侧手术,术后早期发生何种并发症的可能性最大以及如何避免,术后恢复不佳的患者是否还有其他治疗机会,除了手术以外还有无其他治疗方法?这样的问题,随时都在考验临床医生的“经验和水平”,然而得到的答案往往是模棱两可或似是而非。


1.诊断:在2012版日本烟雾病诊断治疗指南[2]和2017版中国专家共识[3]中,已经明确将脑血管造影的特征表现作为烟雾病诊断的首要依据,并强调必须是双侧病变,然而很多患者在首诊时表现为单侧病变,而在长期随访过程中出现对侧病变,参照诊断标准应在首诊时诊断为单侧烟雾综合征或者是可能烟雾病,如何在早期鉴别出这部分患者?此外,《指南》和《共识》均要求诊断必须排除甲状腺功能亢进、动脉粥样硬化等合并疾病,但烟雾病合并甲状腺功能亢进等临床报道屡见不鲜,且未发现合并疾病不代表没有合并疾病。以上问题提示仅以脑血管造影为单一诊断主体不可靠,单纯的影像特征既会随时间变化,也缺乏病理生理学基础,故仅能作为诊断和手术时机的参考。


2.病情评价:目前仅有的、公认的烟雾病评价标准是50年前Suzuki和Takaku[1]依据疾病发展过程,将脑血管造影的影像表现分为6期,但随着诊治经验的增加,临床发现这一教科书式的评价标准存在如下不足:(1)Suzuki分期是基于血管形态而非临床结局的描述,且绝大部分因临床症状就诊的患者都处于Ⅲ~Ⅳ期,该分期无法给予临床更具体的病情评价和治疗指导。(2)单一血管形态资料过于片面,病情评价需要同时结合临床症状、脑灌注及代谢等资料的综合判断。(3)患者首发症状有8类,其中包括短暂性脑缺血发作(TIA)型、频发TIA型、梗死型、出血型、癫痫型、无症状型、头痛型及其他型。Suzuki分期与临床表现不匹配,且对疾病严重程度的评价缺乏指导意义。(4)该分期对一侧术后疗效评价及对侧手术时机判断的价值未能体现。近年来,也有学者尝试采用多模态相结合的新型评价体系,但均因存在不合理之处而未被广泛采纳[4-5]


3.血流动力学特征:目前,烟雾病的治疗思路主要是通过外科手段重塑脑血流动力学网络,改善脑低灌注状态。因此,不先探讨其血流动力学特征,治疗就无从谈起。笔者认为,烟雾病脑血流动力学特征可以总结为“颈内动脉系统狭窄/侧支循环系统代偿”的动态匹配过程,其在不同区域、不同程度、不同时段病变的3个“不匹配”现象,将导致患者出现TIA、脑梗死、出血、癫痫等不同症状,而这3个“不匹配”也使烟雾病成为影响血流动力学最复杂的脑血管病目前,烟雾病血流动力学研究主要有两大方向:(1)检测设备与方法的优化,以期所得的数据可靠。(2)数据后处理能力的提升,以期局部精准定量、个体间横向和个体自身纵向可比。


4.手术疗效:目前,外科手术方式分为直接血流重建术、间接血流重建术及联合血流重建术。目前对外科治疗的主要观点为:(1)儿童型患者行充分的间接血流重建疗效确切,是否有必要行直接血流重建仍存在争议。(2)对于表现为缺血症状的患者,脑血流重建术可以有效降低新发卒中的风险,改善长期预后(推荐级别B)[2]。(3)已有多篇文献证实脑血流重建术可以降低出血型患者同侧再出血的风险[6-7]。然而,外科手术远期疗效虽然令人鼓舞,但围手术期并发症的比例相对较高[8-9],我们不应该因为缺少降低围手术期并发症的策略而选择无意或刻意地忽视其存在。


二、认知损害的高级脑功能研究为烟雾病诊疗带来新思路


烟雾病认知功能损害早在1985年就有报道[10],却一直未受到足够重视。直到近年来随着影像技术的迅猛发展,学者们才发现烟雾病认知障碍有其特征性的脑灌注、结构及功能表现,使得对烟雾病认知相关研究从纯心理学理论探讨逐渐具体为对脑结构和功能的研究[11-14]。随着研究的深入,我们发现,认知损害不仅随着烟雾病病情的进展而加重,更会在术后随着脑血流动力学的纠正而改善,这几乎为烟雾病的诊疗评价提供了一个新尺度,在2017年被写入中国专家共识,成为判断手术时机的重要参考[3]


然而,认知损害的研究为烟雾病带来的不只是一个敏感的评价指标,其更大的价值在于对认知损害研究的过程中,因为研究需求而自动推进了以高级脑功能为核心、依靠不同模态评估手段在不同维度的优势,对脑疾病进行多角度特征的探究,并以临床结局为导向,将多角度的研究结果进行拼接,形成全面、深入和科学的烟雾病高级脑功能评价体系。该评价体系一旦形成,可以从病理生理学角度而非单纯以血管形态学资料,对患者进行健康评价及科学干预。


1.认知与脑血流动力学:烟雾病脑血流动力学的变化与认知状态的研究早有散在报道,直到3篇具有代表性的研究结果发表才引起学术界的关注,分别为Calviere等[12]明确提出额叶低灌注与患者执行力损害密切关联;Karzmark等[15]和Su等[16]均指出,认知损害是由烟雾病自身血流动力学紊乱而非局部梗死或出血的二次打击引发。


2.认知与脑结构:结构是功能的基石,也是临床和科研工作者最易获得并理解的疾病资料,在烟雾病结构研究领域形成了以灰质、白质、血管及血液/脑脊液为主体的四大架构体系。既往多项采用3.0T磁共振的研究结果显示,不伴有局部梗死灶的烟雾病脑却已经出现局部灰质萎缩现象,且不同脑区的灰质改变与认知显著相关[14,17],而对白质纤维素的示踪成像也发现了同样现象[14,18],虽然研究均尚在初期,但已有血流重建后灰质和白质结构重塑的相关报道[19-20],这无疑是对该领域研究的巨大鼓舞。现今单独对烟雾病血管结构的研究不多,除了分析术后血流动力学变化与桥血管的关系外[21-22],多作为其他相关研究的背景资料。基于血液、脑脊液的遗传及分子生物学的研究是烟雾病重要且热门的研究领域,但尚不了解其对烟雾病高级脑功能的影响。


3.认知与脑功能:不同神经元集群间复杂有序的信息交互,是高级脑功能产生和维持的基础。我们一般从空间和时间两个维度对神经交互进行描述,也就产生了脑网络的节点与节点间连接。功能磁共振(fMRI)和正电子发射断层显像术(PET)是目前最常用的具有高空间分辨率的脑功能检测手段,已有多名学者从空间维度描绘了烟雾病认知障碍的网络图谱[23-24],但未检索到更深层次的机制分析及重塑模式的相关报道。脑电图和脑磁图因其卓越的时间分辨率已成为认知神经科学的重要组成部分,但因受限于苛刻的试验条件使其在烟雾病研究中的应用报道不多。尽管如此,脑电活动的检测和分析仍为高级脑功能重塑研究无法绕过的重要环节。



三、搭建烟雾病诊疗评价新体系



以高级认知功能研究为催化剂,在中国脑计划框架下,融合各检测手段的技术优势,打通各检测手段间的技术壁垒,推动认知神经科学基础理论在烟雾病诊治中的临床转化;搭建以病理生理学为基础、以临床结局为导向的烟雾病诊疗评价新体系,具有理论与实践的可行性。目前,除了深入研究和评价各检测手段在烟雾病诊疗中的价值外,更重要的一点在于如何将各检测手段有机融合,也就是以各检测手段产生的结果作为评价资料,分配其在病情评估、手术时机判断以及术后疗效评价中的权重。


早期研究是根据临床经验为各种检测手段分配一定的分数,最终形成一个总分作为临床参考。在这种简单打分方法的指导下,尤其是在近年来将脑灌注和认知功能评分纳入评价体系以后,关于烟雾病术后定量评价的研究相继报道[13,25]。然而,我们并不知道各检测手段在评价患者临床结局中的真正权重是多少,例如我们可能授予“局部脑血流量(rCBF)”相较于“神经心理学量表得分”更高的权重,却并无依据,所以我们亟需建立一个更客观和科学的权重分配方式。



四、人工智能为新体系的建立提供新机遇



随着2006年Hinton和Salakhutdinov[26]提出深度学习的神经网络,以“海量数据”、“算法能力提升”和“计算机运算能力提升”为标志的人工智能第三次浪潮的来临,对医学各亚专科均产生较大冲击。人工智能虽然无法代替人脑,但有如下优势:(1)不依靠人的先验知识。通过智能算法,机器可以自动获取医疗资料中的潜在特征,这突破了思维惯性,既不会削弱对重要特征的学习,也不会遗失可能尚未被挖掘到的疾病特征。(2)纯粹以临床结局为分类结果。先在训练集中优化算法,后在验证集上验证算法的准确度,结局稳定,算法可靠,说服力强。(3)海量数据以及强大的运算力。人脑局限性在于无法在较短时间完成大量运算,而机器可以通过并行学习、共享神经元权值等做法,在短期内充分学习海量数据,总结和归纳数据特征。有理由相信在烟雾病诊疗评价新体系中,人工智能算法或可代替简单打分,为各检测手段分配更科学的权重系数,获取更为客观的结论。


综上,一个以病理生理学为基础、以脑形态和功能为依据、以临床结局为导向、以智能算法为手段的新体系一旦成熟,或许可以彻底改变烟雾病的诊疗现状。然而当前仍有不少困难,首先是检测手段需要深入挖掘。一方面,除了CT、数字减影血管造影(DSA)等个别检测手段,大部分模态的检测结果需经后处理软件分析后才能被机器所学习,而当前数据后处理的深度和广度尚不足;另一方面,磁兼容脑电、脑磁图、近红外光谱技术等新兴检测手段的不断问世,可提供更多的观察角度和可能性,需要继续探究和寻找疾病的可能特征。其次,需要建立大数据的获取平台。中国在数据登记和评价方面,至今未检索到全国性的烟雾病大数据报道,而大数据是训练人工智能模型的基础。由此,我们正在发起中国成人烟雾病多中心注册登记研究(CAMD Registry),建立全国性的数据共享和交流平台,使患者能够尽早通过优化的诊疗体系获益。再次,数据的规范和标准化。只有标准的统一才能带来科学的研究结果。烟雾病临床诊疗的挑战与机遇并存,挑战带来机遇,机遇大于挑战。


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耿鑫 主治医师

昆明医科大学第一附属医院 神经外科

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