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肥厚型心肌病的诊断与治疗进展

发表者:白玲强 1491人已读

许多西方国家及中国、日本等均报道,肥厚型心肌病患病率约为1500,是一种全球性疾病,中国8080例人群超声心动图调查结果显示,全国约有肥厚型心肌病患者100万人[1]。以往文献报道,多数患者来自大的教学医院,不能代表社区肥厚型心肌病患者的实际。调查显示,多数肥厚型心肌病患者能够过正常或接近正常人的生活,有与常人相近的寿命。即使高危患者,绝大多数经过手术及安装体内除颤起搏装置(ICD),亦能解除危及他们生命的左室流出道梗阻及恶性心律失常,获得与正常人相近的生活质量与寿命[23]。宝鸡高新医院心血管内科白玲强

一、肥厚型心肌病的致病基因

目前发现多数(50%~70%)月肥厚型心肌病由基因突变所致。故有人把肥厚型心肌病定义为先天性心脏病。目前已发现至少13个基因400多种突变可导致肥厚型心肌病[4]。编码下列蛋白的基因突变可致肥厚型心肌病:β-肌球蛋白重链、肌球蛋白结合蛋白、肌钙蛋白T、肌钙蛋白Iα-原肌球蛋白、肌球蛋白轻链必需链、肌球蛋白轻链调节链、肌动蛋白、α-肌球蛋白重链、肌性LIM蛋白、肌联蛋白。两种基因突变以左室肥厚为主,常伴预激综合征:(1PRKAG2突变(AMP激活的蛋白激酶r2调节亚单位),(2)溶酶体相关蛋白-2LAMP2)基因突变。

下列疾病有心脏肥厚的临床表现,但其致病基因已被克隆,不再列人肥厚型心肌病:

1、心脏淀粉样变:老年人较多见,可通过腹部抽吸脂肪或心内膜活检确诊。无创检查:超声、心脏核素扫描、心室造影。此类患者,洋地黄、钙拮抗剂禁忌。一般不主张心脏移植。若移植,要肝脏心脏一同移植。
2
、婴儿糖原储积病(Pompe病):α14糖苷酶异常,麦芽糖酶缺乏[5]。
3
Fabry病:X染色体相关,隐性遗传,溶酶体α-半乳糖苷酶缺乏,细胞内储积大量糖鞘脂。诊断:可通过测定血中α-半乳糖苷酶活性及基因突变筛查。治疗:补充α-半乳糖苷酶,基因治疗[5]。
4
Noonan综合征:不超过4岁的小儿多见,常染色体显性遗传,编码非受体蛋白酪氨酸磷酸酶-SH2PTPNII)的基因突变,导致心-面综合征。心脏发育畸形常表现为肺动脉发育不全性狭窄,房间隔缺损。
5
、线粒体基因突变:致代谢性心肌病,如脂肪酸氧化障碍,乙酰辅酶A脱氢酶缺乏,肉毒碱缺乏。可通过补充卡尼汀及中-短链脂肪酸治疗。
6
、左室心肌致密化不全:致病基因ZASP突变,X染色体关联,4.5基因编码tafazzin蛋白,G4.5突变,αdytrobrevin突变,转录因子Nkx2.5突变。
7
、传导系统疾病:Lenegre病,病态窦房结综合征,家族性预激综合征。
8
、离子通道病:长QT综合征、短QT综合征、Brugada综合征(20%由SCN5A突变所致):
9
、儿茶酚胺源多形性室性心动过速:RyR2受体或CASQ2编码结合钙蛋白基因突变[6]。

二、基因筛查

肥厚型心肌病呈常染色体显性遗传,按统计学计算,后代有50%概率遗传到该病。但并非4个子女中一定有2个受累,2个子女中一定有一个受累。

原始突变:有些患者携带基因突变,但其父母并无引起肥厚型心肌病的致病基因,这种患者的基因突变叫原始突变(de novo

外显率:携带基因突变者并不一定有临床表现。不同基因,不同家族,在携带突变的患者中有临床表现的比率(即外显率)差异可以很大,若父亲或母亲为已知患者且基因突变已明确,通过筛查其子女是否携带基因突变,可以在患者出现临床症状前,甚至出生第1天就能确定是否(遗传)受累。

有些基因突变,如肌钙蛋白I突变,心肌肥厚不明显,而猝死发生率高。因此,仅凭心电图、超声心动图正常,不能完全排除肥厚型心肌病的诊断。对无心肌肥厚的年轻遗传受累者,应进行全面评估。

基因筛查有助于:(1)早期诊断:找出家族成员中无症状的遗传受累者及无遗传受累者;(2)指导选择性生育,杜绝此病在这一家族中蔓延;(3)对高血压心肌肥厚合并肥厚型心肌病患者进行鉴别诊断;(4)对运动员心肌肥厚与肥厚型心肌病进行鉴别诊断。

三、肥厚型心肌病的主要并发症

1.心律不齐:室性心动过速,心室颤动,可引起猝死,需要装ICD。心房颤动与心力衰竭关系大,与猝死关系不大,每年增加脑中风风险1%。有心房颤动,应积极治疗,包括抗凝、药物、MAZE手术、射频消融。单纯早搏,无论房性、室性,无大的临床意义,观察,不急于处理。

2.心力衰竭:早期以舒张功能不全为主,β受体阻滞剂可解除左室流出道梗阻。疾病晚期,心脏扩张,室壁变薄,心力衰竭难以纠正,需要心脏移植。

3.猝死:大多数肥厚型心肌病患者年死亡率1%,与正常人接近。一小部分肥厚型心肌病患者,年猝死率达5%,主要死因为心律不齐。但无绝对可靠的猝死预测指标。年轻患者常常死于猝死(多为心律失常所致),老年患者多死于脑中风,与心房颤动、心力衰竭、血栓栓塞有关,中年患者多死于严重心力衰竭。对每个患者进行危险分层,对治疗及预后指导十分有意义[78]。

较为公认的肥厚型心肌病猝死高危因素:(l)既往心脏停跳史。(2)晕厥史:特别反复发作,或劳力性,年轻发作。(3)严重心律失常:持续室性心动过速(Holter监测发现)。(4)运动时血压不升高反而下降。(5)一个或以上家族成员有心脏病有关的早发猝死家族史。(6)心室壁厚>30 mm,特别是年轻人(小于3035岁)。(7)合并冠心病。(8)心尖室壁瘤(严重心律失常源)。(9)晚期瘢痕(造成3个表现:心脏收缩力下降,心脏扩大,心力衰竭进展)。(10)恶性基因突变?(1 I)酒精室间隔消融?(12)心肌排列紊乱?若有1个以上危险因素,应与患者讨论安装ICD

四、诊断

肥厚型心肌病临床表现十分多样,确诊主要靠实验室检查。

·           诊断方法:

1、超声心动图(M型、二维、彩色多普勒),观察心脏结构与功能,流出道压差。目前仍是肥厚型心肌病诊断最常用,最可靠,最经济的方法。
2
、心脏核磁:可观察局部心肌肥厚,注射钆造影剂可观察疤痕,纤维化,定量观察肥厚程度,对一些超声不能明确诊断的患者特别有用。但若患者太胖,或有幽门恐惧症则心脏核磁检查效果不好,是目前最敏感、可靠的无创诊断方法。
3
、心电图改变:不特异。电压与心脏肥厚程度无关联性。但心电图改变出现远比超声表现早,是青年人肥厚型心肌病的早期诊断线索。
4
、基因诊断:早,99.9%的准确性,敏感性50%~70%,是肥厚型心肌病诊断的金标准。但携带基因突变患者,并不一定出现心肌病的临床表现。仍有30%~50%心肌病目前尚不能找到相应的基因突变。目前在美国,突变筛查已商业化,10个常见致病基因筛查需7 ml血,6周时间出报告,花费5650美元(假阴性30%~50%,因有些基因尚未找到)。若已找到先证者的基因突变,则其他家系成员的筛查变得很容易,花费降低(人均250美元)。

·           预后判断:

1、心室肥厚:心室壁或室间隔肥厚>30mm,猝死危险增加,预后差。但若厚度在1330 mm之间,预后并无明显差异。心室壁厚度不厚并非风险小,如肌钙蛋白I基因突变,心壁厚度轻或不厚,猝死危险性仍很高。左室壁厚是右室壁厚的3倍,右室壁>5 mm,应诊为肥厚。2%的肥厚型心肌病表现为向心性肥厚,此时,心肌排列紊乱,可能是肥厚型心肌病的有力佐证。心肌排列紊乱是形成心律失常的组织学基础,应当引起重视。高血压、淀粉样变、Noonan综合征、Fabry病、运动员引起的心肌肥厚,通常无心肌排列紊乱。

2、流出道梗阻:左室流出道压力差大于30mm Hg1 mm Hg0.133 kPa),是猝死的主要危险因素之一。有无左室流出道梗阻,生存率不同。休息时仅25%患者存在梗阻,运动后达75%,运动试验可以检出潜在的流出道梗阻,应列为常规检查。休息时无左室流出道压差的患者,可通过以下方法激发左室流出道压差出现:Valsalva方式,吸人硝酸异戊酯,输人异丙肾上腺素,输注多巴酚丁胺,运动(二级梯运动或踏车运动)等。

其中运动方法最符合人体生理变化,是目前美国一些大的心肌病中心采用、推荐与提倡的方法。运动试验可判断:运动受限的严重程度;客观评价治疗效果:改善、稳定恶化;运动超声:有无左室流出道梗阻,运动有关症状,左室流出道压力差,运动时血压反应,若运动时收缩压下降或无反应,是猝死的主要危险因素。一般不主张用多巴酚丁胺激发试验,评价有严重症状的肥厚型心肌病患者是否需要手术或酒精消融。多巴酚丁胺是一种诱发儿茶酚胺的变力药物,激发主动脉瓣下压差的作用极强,可导致正常心脏及肥厚型心肌病以外的心脏病出现假阳性结果,使一些本无左室流出道梗阻患者,成为消融或手术的对象。

3、肥厚型心肌病心肌缺血:诊断靠多排CTPET,冠状动脉造影。近来冠状动脉造影有被多排CT取代的趋势。肥厚型心肌病患者冠状动脉造影的指征:发作性胸痛,年龄大于40岁,有冠心病危险因素,手术或室间隔消融前需排除同时存在的冠心病。

4、电生理检查:多数学者认为电生理检查对判断肥厚型心肌病患者是否有猝死危险,并无帮助。Holter监测2472 h,即可发现预后不好的心律不齐。

5、食道超声:对常规肥厚型心肌病诊断,无更多帮助。但在手术室有利于监测流出道梗阻,血流动力学变化(输液,用药),手术方案选择,间隔切除后手术效果判断。

6、心脏核素与心导管检查:PET用来判断心肌缺血状况,心导管一般不需要。

五、治疗

肥厚型心肌病目前仍无根治方法,但多数患者可以有一个与正常人相同的寿命和生活质量。严重并发症可以用药物和仪器控制(ICD)。干细胞、转基因,目前在治疗肥厚型心肌病中无地位。治疗目的:改善心功能,缓解症状,防止并发症。

·           内科治疗,缓解症状:

1β受体阻滞剂:20余种制剂,减慢心率,降低收缩力,改善舒张期心室充盈,降低需氧,减低运动激发的梗阻程度。副作用:疲劳,头痛,噩梦,阳痿,其副作用停药可逆转。临床已经用于治疗肥厚型心肌病的β受体阻滞剂包括:普奈洛尔,阿替洛尔,纳多洛尔,美托洛尔。

2、维拉帕米:最大量480 mgd,多用缓释制剂,可用于合并哮喘的肥厚型心肌病患者,减弱心肌收缩力,改善心室充盈,缓解心肌缺血。副作用:便秘,脱发。有报道,呼吸困难,夜间阵发呼吸困难患者,服用维拉帕米可引起猝死。因维拉帕米可导致肺动脉压升高,流出道梗阻加重,可能与维拉帕米的扩血管作用有关。维拉帕米禁忌证:休息存在左室流出道梗阻(梗阻型心肌病不用);症状严重(有引起猝死的报道);婴幼儿(有引起猝死的报道);有肺动脉高压。其他具有扩血管作用的钙拮抗剂,如硝苯地平等,应避免应用,地尔硫覃治疗肥厚型心肌病临床经验不多。

3、二异丙吡胺:是I A类抗心律失常药,有副性变力作用。用于左室流出道梗阻,但β受体阻滞剂、维拉帕米无效的患者。二异丙吡胺是目前临床最强的降低左室流出道压力差的药物。1982年用于治疗肥厚型心肌病,100200mg/次,日3次,减轻收缩期二尖瓣前向运动(SAM)引起的左室流出道梗阻及休息时流出道梗阻。副作用:抗胆碱作用导致的口干、眼干、消化不良、排尿困难,QT延长。由于二异丙吡胺可加速房室结传导,心房颤动时可引起心室率加快,存在心房颤动的患者使用二异丙吡胺要加β受体阻滞剂,防止室率过快。非梗阻型心肌病使用二异丙吡胺会减少心输出量,使症状加重。

索他洛尔治疗肥厚型心肌病的临床经验有限。

配伍禁忌:二异丙吡胺+乙胺碘呋酮;二异丙吡胺+索他洛尔;奎尼丁+异搏定;奎尼丁+普卡酰胺。周围血管扩张剂,增加流出道梗阻,硝酸甘油,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类,血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类,禁用于有流出道梗阻(休息或运动诱发)的患者。严重心力衰竭患者,乙胺碘呋酮应小于400 mgd。利尿剂:脱水加重梗阻症状及电解质紊乱导致心律失常,一般不用。洋地黄类通常禁忌。

·           难治性肥厚型心肌病的治疗:

1、手术(Morrow手术)

欧美约3000例梗阻型患者接受Morrow手术,随访40年的结果证明,95%以上接受手术的梗阻型病例效果良好。虽不是根治方法,但目前专家共识-手术为治疗肥厚型心肌病的金标准。在有经验的医院,有经验的心外科医生手术死亡率<1< span="">%,手术后能获得立即、永久的临床症状改善、左室流出道压力差下降、运动应激反应改善,手术组患者基本与正常人群寿命相同,好于目前任何其他梗阻的治疗方法。若患者存在冠心病,可同时进行冠状动脉搭桥,但手术风险增加。

手术指征:左室流出道压力差(休息或激发)≥50 mm Hg;室间隔厚度)18 mm;无症状患者只有休息压力差>75100 mm Hg,才考虑手术。临床症状重,如劳力性呼吸困难,经内科治疗无改善。目前主张手术范围应在Morrow手术的基础上,适当扩大。从主动脉根瓣部到二尖瓣叶远端边缘34 cm扩大达到78 cm,切下室间隔上部心肌510 g。若存在二尖瓣结构异常,可以同时进行修补或换瓣。二尖瓣膜异常(瓣叶黏液水肿)需换瓣,乳头肌增大需要部分切除。二尖瓣叶畸形,可同时进行二尖瓣成形术。乳头肌异常,造成肌性心室中腔梗阻,切除范围适当放宽。纽约心功能分级级的患者,疗效欠佳。老人,症状重,存在肺动脉高压,手术风险大[9]。

2、置人体内除颤起搏器(ICD

有一项猝死高危因素的患者,应建议装ICD,可以改变预后,挽救生命,是近年来肥厚型心肌病治疗的重大进展之一。(3)酒精消融:适应证与Morrow手术相同。通过冠状动脉前降支的间隔支(供应室间隔上部血),注人2ml13 ml)无水乙醇,近年倾向尽可能用少量乙醇,造成人为的局部梗死与瘢痕,从而使流出道加宽。尽管此种方法创伤小,容易被患者及医生接受,目前世界上至少有30 000例患者接受此种治疗,大有取代手术的趋势,但消融仅有6年的经验,争议比较大。

临床关注的问题仍无满意答案:酒精消融死亡率比手术略高。消融留下永久性瘢痕,远期能否增加心律失常并发症尚无定论,而手术切除则无瘢痕。消融不能同时纠正并存的冠状动脉及二尖瓣叶、乳头肌结抟异常。因此很多专家建议酒精消融仅适合于:老年(>65岁)梗阻型肥厚型心肌病,内科治疗无效的患者,且存在增加手术危险的因素。患者不想手术。

4)起搏:指征:窦房结功能障碍。心脏传导阻滞。90年代开始,大量使用双腔起搏治疗有严重症状的肥厚型心肌病。但严格病例对照研究证明,所报道的症状缓解安慰剂效应,而不是真正改变疾病状态。流出道压力差有一定程度降低,特别>65岁者。合并冠心病的肥厚型心肌病患者,窦房结功能差或心室不同步,出现严重心力衰竭,双腔起搏可能会改善美艳状,提高生活质量。至少装双腔起搏器后,不用担心药物引起的心动过缓,能够放心积极用药。

5)晚期肥厚型心肌病一-心脏移植:2%~3%肥厚型心肌病患者,由于广泛心肌缺血、瘢痕,导致心力衰竭,劳力性呼吸困难进行性加重。药物与以上治疗均不能控制疾病的进展。心腔进行性扩大。心室壁变薄。这些晚期患者,应与心脏移植中心联系,准备心脏移植。

3、肥厚型心肌病生活与工作

1)运动:13年轻运动员猝死是由于心肌病[8]。诊断为心肌病的青年人,建议不参加竞争性运动,特别是能使心率突然增加的运动,如举重、鞍马、单或双杠等爆发力运动和加减速很快的运动;环境气候不好,如冷、热、潮湿等亦不建议运动;建议不参加为上新台阶的目标而进行的训练;不参加时间长、运动量大的运动:下列项目:01为不主张做的运动;23为中等危险,参加与否要个体化分析;45为可以做。

高强度运动:篮球全场,0;半场:0。健美,1。体操,2。板球,0。攀岩,1。跑,0。滑雪(下山),2。越野,2。足球,0。网球,0。橄榄球,1。风力帆板,1中强度运动:垒球,2。骑车,4。旅行,4。骑摩托车,3。慢跑,3。漂流,3。帆板,2。游泳,5。踏车,5。举重,1低强度运动:保龄球,5。高尔夫,5。骑马,3。戴水肺潜水,0。溜冰,5。使用水下呼吸管潜水,5。投掷类(田赛)运动,4。急走,51011]。

2)酒:禁酒,特别是有流出道梗阻(包括运动后梗阻),因饮酒,即使量很少,也会引起周围血管扩张,加重梗阻。啤酒、葡萄酒尚可。

3)为提高性功能,使用柠檬酸西地那非(商品名:伟哥)、瓦地那非、他达那非(商品名:希爱力)等,这些药物扩张动静脉,加重左室流出道梗阻,应避免使用。

4)急性出血、失液,如腹泻呕吐、利尿、在热环境站立太久、洗浴水太热、洗桑拿、气候环境太冷太热等,会使血容量减少,加重左室流出道梗阻,应尽量避免。

5)怀孕:理论上父母的肥厚型心肌病有50%概率会遗传给子女,但具体到一个家庭,概率难以预测。即使子女遗传到该病,父母与受累子女的病情可以差异很大。父母症状轻或无症状,受累子女可能很重,或相反。若这一家系的基因突变已找到,生殖中心可与分子遗传科配合,通过试管婴儿方法,确定胚胎是否携带突变基因,决定取舍。这是患者及家庭的选择。

6)分娩:多数肥厚型心肌病妇女可以耐受怀孕,且安全,阴道生产不增加危险。但症状重,有严重心律失常者除外。分娩时最好有心脏科医生在场,出现症状及时处理。必要时剖腹产[12]。分娩时尽量不用硬膜外麻醉,特别有流出道梗阻者,麻醉引起明显血压下降,加重梗阻。β受体阻滞剂、钙拮抗剂维拉帕米可透过胎盘,理论上可影响胎儿,但尚很少直接证据证实其影响胎儿。在怀孕第一个3个月期,应尽量不用药物,鼓励怀孕的患者早与心脏科及产科医生讨论。剖腹产麻醉:注意防止血压突然下降。硬膜外麻醉,导致血管扩张,流出道梗阻加重[13]。

7)驾车:有昏厥症状,严重心律失常,应在症状完全控制后才可以驾驶。但可申请残疾停车证(医生签字)。ICD装后头6个月不要开车。商业驾驶:若超声确诊肥厚型心肌病,不论有无症状,医生应建议不能从事商业驾驶,即出租车司机、公共汽车司机、飞行员、轮船船员职业。

8)口腔科治疗:肥厚型心肌病伴流出道梗阻患者,任何口腔科操作前(包括洗牙),均应给予抗生素预防感染。

9)随访:即使病情稳定,无新并发症,也要每年看一次门诊。问病史,体检,超声心动图,心电图,Halter监测。家庭中如一人诊断为肥厚型心肌病,鼓励家庭成员去做心电图,超声(二维加多普勒)检查,包括个人史,家族史,体检。家族成员筛查随访:小于12岁,有下列情形应予筛查:肥厚型心肌病早发猝死家族史及合并其他恶性并发症;欲参与竞争性,强体力的运动项目或欲成为运动员;有症状;有左室肥厚的征象。1221岁,每1218个月1次,直到超声出现异常。年龄大于21岁,需每年随访1次,因为有的患者有晚发肥厚型心肌病家族史,中年以后才发病。


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发表于:2015-02-16 15:50

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