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鲍时华 三甲
鲍时华 主任医师
上海市第一妇婴保健院 生殖免疫科

人类NK细胞受体/标志物--分析NK细胞分化、亚群和功能

简介上海市第一妇婴保健院生殖免疫科鲍时华

自然杀伤细胞(NK cells)是固有免疫的主力军,通过释放细胞因子介导对肿瘤细胞和病毒感染细胞的杀伤活性,在宿主的免疫防御中起关键作用。30多年前NK细胞以其独特的天然杀伤活性被首次发现。随后,由于多种单克隆抗体的产生,人们得以识别不同NK细胞表面的受体/标志物,从而进一步分析NK细胞的分化过程及功能属性。

 最先发现的表面抗原是CD16(FcγRIIIa),它对免疫球蛋白IgG的Fc片段表现为低亲和力,通过活化抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)直接杀伤靶细胞。CD56是NK细胞表面另一重要抗原,它不仅可调节同种抗原粘附能力,它还能与纤维生长因子-1(FGFR-1)结合而发挥免疫作用。此外,NK 细胞还表达多种粘附分子,比如LFA-2(淋巴细胞相关分子2,CD2)、LFA-3(CD58)、LFA-1(CD11a/CD18)等。

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NK细胞的分化

体外NK细胞的分化过程可通过流式细胞仪进行检测。NK细胞起源于CD34+造血干细胞(CD34+ hematopoietic stem cells ,HSCs ),分化主要经历三个阶段:NK前体细胞(NKP) ,未成熟的NK细胞(iNK) 和成熟NK细胞(mNK) 。CD161的首次出现意味着细胞进入NKP阶段;随着活化受体NKp44的表达,iNK逐渐形成;最后,CD16 和杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)的表达标志着NK细胞进入成熟阶段。由于各细胞的分化并不完全同步,三种不同阶段的细胞可同时存在。现已发现,人类NK细胞的分化不仅仅在骨髓,也可发生于外周血、脐带血、胸腺、次级淋巴器官、胎儿或成人肝脏以及子宫蜕膜等。

外周NK细胞

外周NK细胞由不同的亚群组成,根据CD56表达水平的不同,将NK细胞分为CD56dim 细胞和CD56bright细胞。CD56bright细胞主要产生细胞因子,CD56dim 细胞主要发挥细胞毒作用,但也可通过受体介导激活而释放大量细胞因子。

 CD56bright细胞主要局限在次级淋巴器官,只占外周血和脾脏所有NK细胞的10%。CD56bright细胞的特征是裂解颗粒的缺失或低表达,不同组织的CD56bright细胞是彼此孤立的,表型特征和功能均有差异。比如:淋巴结的CD56bright细胞是KIR-NKp44-NKp30-NKp46lowCD16-CD94/NKG2A+,而外周血中CD56bright细胞的表型为KIR-NKp44-NKp30lowNKp46+CD16+/-CD94/NKG2A+CCR7+CD62L1+。虽然CD56bright细胞和CD56dim细胞之间的分化关系存在争议,而最新研究发现,CD56dim细胞来源于CD56bright细胞,而且从CD56bright细胞到CD56dim细胞的分化过程中还存在其他阶段的细胞,发挥不同的功能。比如:外周血NK细胞中大部分是CD56dim CD16+细胞,CD56dimCD57+则可通过调控NK细胞的增殖能力参与细胞的分化成熟。

不同病理状况下的NK细胞

NK细胞的表型和功能在不同病理状态下可发生显著变化。在急性髓系白血病(AML )患者中,外周血NK 细胞呈现出参与裂解功能的受体的低表达,如NKp46、 NKp30、 DNAM-1 等。这可能因为肿瘤与NK细胞直接作用后,肿瘤细胞释放某些激活因子或抑制因子,引起NK细胞表型的改变,使其杀伤功能受损。另外发现,在病毒感染或抗病毒治疗后的患者中,外周NK细胞表达相关活化标志物,如HLA-DR和 CD69。HIV感染者中会出现大量的罕见的CD56-CD16+NK 细胞,这些细胞的效应功能明显受损,表型为:NKG2A-、NKG2C+、KIR+、Siglec-7-、NCRlow等。而在巨细胞病毒感染者体内也存在着HIV感染者中发现的CD56-CD16+ Siglec-7-细胞。

总结

基于单克隆抗体的应用和流式细胞检测技术的发展,通过对不同分化阶段、不同功能属性的NK细胞表面标志物的研究,不仅为NK细胞的生物学研究提供可靠基础,也是探索NK细胞成功治疗难治性肿瘤的关键。

朱丹译,余娜审

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鲍时华
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