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董柏君 三甲
董柏君 副主任医师
仁济医院 泌尿科

前列腺癌特异Panel助力精准治疗方案选择

案例

患者,男,62岁,201710月确诊为局部进展性前列腺癌,确诊时PSA15.8 ng/mLGleason评分:4+5=9。患者先接受了药物去势联合抗雄药物治疗五月,PSA下降并维持在2 ng/mL左右。20183月,患者接受根治性前列腺切除术,术后继续进行全雄阻断治疗, 术后一月患者PSA降至0.018 ng/mL。但随后患者PSA进行性升高,术后五月PSA又升高至2 ng/mL上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科董柏君

基于大PANEL的精准医疗

患者排尿困难、盆腔疼痛进行性加重,影像学检查提示前列腺癌局部复发伴淋巴结转移和骨转移。患者于20188月接受了经尿道前列腺电切(TUR-P)手术,电切手术组织样本在某基因检测公司进行417个基因的Panel检测,检测结果如下:基于该基因检测结果,原主诊医生建议患者使用靶向药物依维莫司治疗。但患者服用1月后PSA持续升高,917PSA上升至10.68 ng/mL,盆腔疼痛症状持续加重,需止痛药物治疗,同时发现尿液自肛门排出。为寻求进一步治疗,患者转赴上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科就诊。

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前列腺癌特异Panel检测结果

鉴于患者对传统ADT治疗快速耐药且疾病快速进展,考虑患者存在雄激素受体(AR)通路改变或DNA损伤修复基因缺陷等治疗抵抗可能,仁济医院泌尿科建议患者行基于外周血循环肿瘤DNActDNA)的普晟泰TM-前列腺癌精准诊疗66基因检测, 检测结果显示,该患者确实存在靶向AR治疗抵抗和DNA修复基因缺陷(CDK12突变)。

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同时,患者此前基因检测所使用的电切手术组织样本也接受了普晟泰TM-前列腺癌精准诊疗66基因检测,检测结果与基于外周血ctDNA的检测结果高度一致

另外,患者根治性前列腺切除手术组织样本亦进行了普晟泰TM-前列腺癌精准诊疗66基因检测,检测结果发现,该患者在初治阶段,肿瘤组织中就存在DNA修复基因CDK12突变等治疗抵抗的分子基础。

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结果解读

1.   AR基因

雄激素受体(AR)属于核受体超家族中的类固醇受体。AR基因一般由四个结构域组成:N端转录激活区、DNA结合区、铰链区和配体结合区。AR 基因扩增使得 AR 对雄激素的敏感性提高,使得肾上腺细胞分泌的低浓度水平的雄激素仍可引起应答。AR基因的p.L702H/p.T878A/p.T878S/p.W742C 突变都位于AR基因的配体结合区域,是去势抵抗型前列腺癌患者的热点突变形式,属于功能性获得激活突变,提示患者可能对阿比特龙/恩杂鲁胺耐药。

2.   CDK12基因

CDK12属于DNA损伤修复(DDR)基因,编码一种细胞周期蛋白依赖性激酶12,是一种蛋白激酶,参与各种细胞过程,包括DNA损伤反应、发育和细胞分化等。研究[Eur Urol 69:992-5, 2016] 发现在DDR基因存在突变的情况下,个体对铂类药物敏感性会比野生型患者增强。近期研究 [Cell. 2018 Jun 14;173(7):1770-1782.e14]发现有CDK12双等位基因缺失的肿瘤包含了更多的免疫细胞,表面也有更多的称为新抗原的蛋白质碎片,对免疫治疗药物帕姆单抗的反应明显更好。

另外,检测结果显示多个DNA损伤修复基因发生突变,如BLMPOLEHDAC2FANCD2NBNMLH3POLD1MSH6,提示患者可能对铂类化疗获益明显。

临床治疗方案

基于本次基因检测结果,患者从20181012号开始使用铂类药物化疗化疗一疗程后,1028号检查PSA降至 3.48 ng/mL,且盆腔疼痛症状明显缓解,停止服用止痛药物,患者自我感觉明显好转。

临床评语

该前列腺癌患者临床特征表现为局部晚期,Gleason评分9分,而且PSA并不高,发病年龄相对较轻。在新辅助内分泌联合手术的积极治疗下,患者并未获得显著临床获益。在精准医学时代,我们医生和患者都希望这样的患者,能获得更好的治疗。但从该患者的诊疗过程中,我们对精准医学的临床应用,还有很长的路要走。

首先,精准医学基因检测选用组织还是选用外周血。本例患者,基于外周血cfDNA的基因测序,取得了很好的结果,国际上亦有越来越多的研究结果显示,液态活检在肿瘤治疗中具有很好的价值,但是否具有普适性,尚缺乏足够的证据。第二,精准医学基因检测测什么,选用所有肿瘤相关基因,还是选择肿瘤特异基因?本例患者的治疗过程,以及仁济医院的初步数据分析显示,基于前列腺癌特异的多基因Panel检测,更好的帮助医生临床诊治,让诸多难治性患者再次获得生命的希望。最后,精准医学检测什么时候测?当前列腺癌患者治疗抵抗时,国际专家共识建议测;转移性前列腺癌,国际专家共识也已经建议测。回顾该患者的治疗过程,如果其在确诊局部进展性前列腺癌时,就行前列腺癌特异基因Panel检测,其系统治疗的方案就需要重新考虑,可能其治疗的过程和结果会不一样。

与本患者类似的病例,在我们的临床工作中并不少见。希望精准医学的快速进展,能为这部分患者的治疗,提供更好的个体化治疗方案,改善患者的生存质量,延长患者的生存时间。同时,我们能更好的收集整理好这部分病人的资料,最好设计开展全国多中心研究,为中国前列腺癌患者的精准诊疗提供中国人自己的循证学依据,切实提高中国前列腺癌的诊治水平!

真诚赞赏,手留余香
董柏君
董柏君 副主任医师
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