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蔡晓军 三甲
蔡晓军 主治医师
南方医科大学中西医结合医院 肿瘤中心

​抗肿瘤分子靶向药不良反应及处理对策

目前已有多种分子靶向抗肿瘤药物在我国上市,靶向治疗药物以其显著的疗效和良好的耐受性在临床上得到了广泛的应用,很多恶性肿瘤患者已从中获益。通过对患者的基因分子水平进行分析并采用对应的靶向药物已经成为现代医学的重要组成部分。但并不意味着靶向药的不良反应我们不需要加以重视,今天小编归纳了国内上市常用的靶向药常见的不良反应,从皮肤系统、消化系统、循环系统、血液系统等方面告诉你遇到这些应该如何处理。南方医科大学中西医结合医院肿瘤中心蔡晓军

常见不良反应

01-皮肤毒性

皮肤毒性多见于靶向作用在表皮生长因子受体(EGFR)的临床药物,包括主要用于晚期非小细胞肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,及主要用于转移性结直肠癌的人工合成的单克隆抗体如西妥昔单抗、尼莫珠单抗等。该类药物对皮肤、毛发和指甲具有特殊的毒副反应,最常见的包括痤疮样皮疹、皮肤瘙痒、手足综合征、脱发和色素沉着等,其中最突出的是类似痤疮的皮疹,一般在用药后两周内出现,多见于头皮、面部、颈部、胸背部等部位多靶点的酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼和舒尼替尼亦可引起手足综合征,发生率分别为30%和19%,其中索拉非尼引发34级手足综合征的发生率为6%,其表现为痛感强烈、皮肤功能丧失,对于此类患者需要停药,需待毒性反应降低为1级后再恢复原用药剂量。

对策:一般在服药1周后出现,程度比较轻,为I—II级,病人都能耐受,无须停药。可以用常规的抗过敏药物如氯苯那敏、阿司咪唑(息斯敏)、氯雷他定(开瑞坦)等加维生素C处理。同时可以外用尿素软膏或者芦荟汁等涂抹患者,患者应尽量避免日光照晒

当病损弥漫且患者不能耐受时(一般较少见),口服抗生物制剂(强力霉素,100 m gd3—6)对许多患者有效;当皮疹较严重且发生感染时,使用抗生素有助于症状的改善。对于口腔黏膜溃疡或者破损患者建议患者涂抹锡类散或者口漱生长因子。

02-消化道不良反应

此类反应在分子靶向药物的治疗中很常见,包括恶心、呕吐、食欲减退及腹泻等症状。在使用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼(其中埃克替尼相对发生率较低)的治疗中,40%一60%的患者会发生腹泻,腹泻一般会持续至治疗结束后数日,其严重程度常与用药剂量相关,通常建议患者通过饮食调节减轻症状。在用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂克唑替尼的临床试验中,最常见的不良反应为恶心与呕吐,多为1-2级,大部分患者耐受良好,且采取餐后用药的方式可以减少其发生。

对策:

腹泻是常见的不良反应,但程度轻微,多为I—II级,病人能耐受,无须停药;个别程度达III级的腹泻患者,也可采取对症治疗的方法予以解决,只须短期停药,不必长期停药。常规处理方法:进低纤维、高蛋白食物和补充足够液体;避免进对胃肠道有刺激性食物;多休息;用止泻药物,严重者用洛哌丁胺(易蒙停)需要时静脉补充液体和电解质;

恶心呕吐程度轻微,一般不需作任何处理,或用饮食调节的方法加以处理,如进清淡饮食,避免油腻食物,多进偏酸饮食、果汁、麦片粥等。严重患者可服胃复安,苯海拉明联合地塞米松;特别严重可用恩丹西酮类药物,同时注意补液。

03-心血管毒性

心血管不良反应主要包括高血压、心肌缺血/梗死、左心室射血分数下降及Q-T间隔延长等,可发生于多种靶向药物

单克隆抗体曲妥珠单抗主要应用于人表皮生长因子受体2(HER2)过度表达的乳腺癌患者,心脏毒性为该药最常见的不良反应,其主要症状包括心悸、气促、心律失常等。因此,在使用该药前,应对患者的心功能状况进行评估,了解患者是否存在心脏疾病,在治疗期间应监测左心室功能,当曲妥珠单抗与化疗药物同时使用时,心衰发生率显著升高,因此应避免同时使用紫杉醇或蒽环类药物。一旦出现典型的心功能不全时,应停止治疗,积极进行急救处理。

抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体贝伐单抗主要影响血管内皮细胞生成和增殖,可显著增加所有级别高血压的发生率,其对血压的影响具有剂量依赖性,高剂量组的发生率显著高于低剂量组,故对有高血压病史者要慎用。对于血压过高的患者,在用药前应遵循个体化的原则给予抗高血压药控制血压,同时建议在用药期间监测血压,舒尼替尼及索拉非尼的使用也可增加高血压的发生率为轻至中度,在治疗期间也应密切注意血压变化。另外,舒尼替尼引起左心室射血分数下降的发生率约为10%,对于存在慢性心脏疾病,心动过缓和电解质紊乱的患者应慎重选择并应定期监测心电图和电解质。

对策:一过性高血压不须要特殊处理,但当患者血压超过160100mmHg时,须要给予相应的降压治疗。指南中推荐常用的降压药有血管紧张素转换酶抑制剂,如卡托普利等,血管紧张素受体阻滞剂,如氯沙坦等。但须注意,避免使用钙离子拮抗剂如地尔硫卓、维拉帕米等;患者在治疗过程中一旦出现心功能障碍,应立即采用常规的心衰治疗措施加以处理,如使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、利尿剂、强心苷等。通过积极的治疗,75%的心功能障碍患者都能得到明显改善,并可以接受继续治疗。对于在接受治疗前已有心衰症状的高血压、冠心病等患者,医务人员应予仔细评估患者的风险/利益比以决定是否使用。

04-肝毒性

多数靶向药物在肝脏内代谢,肝毒性的具体表现包括胆红素升高、转氨酶升高、肝炎等。在使用甲磺酸伊马替尼治疗的最初3个月,通常会发生转氨酶升高,而34度转氨酶升高的发生率为1%~1.5%,厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼经肝脏代谢和胆道分泌,治疗过程中易发生肝损伤。

对策:一般建议对使用靶向药物的患者进行肝功能监测,特别是Child—Pugh BC级和使用CYP3A4CYP3A5抑制剂(酮康唑、伊曲康唑、环丙沙星等)的患者,若转氨酶值高于正常值上限5倍,应先中断甲磺酸伊马替尼的治疗,待转氨酶恢复正常时可继续治疗,但应减低剂量;而当转氨酶值再次高于正常值上限5倍时,应终止治疗,一般性的增加建议联合保肝治疗如多烯磷脂酰胆碱(易善复)、葡萄糖醛酸内酯(肝泰乐)、水溶性维生素等

少见不良反应

01-血液学毒性

舒尼替尼的不良反应包括具有与化疗药物类似的血液学毒性,主要表现为中性粒细胞减少及血小板减少。有研究指出舒尼替尼在与其他靶向药物联用时,血液学毒性加剧,因此并不推荐舒尼替尼与贝伐单抗联合使用。在治疗期间应叮嘱患者注意休息、减少会客、减少感染机会,同时建议复查血象,以便根据患者情况对给药剂量进行调整。与蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗相关的血小板减少见于大多数患者,一般在用药的第114天下降,第11天降至最低值,在第1521天恢复用药前水平。其中3度和4度血小板减少的发生率分别为20%和17%。血液学毒性发生率较高,特别是在与其他化疗药物联合使用时,但也易于控制,可通过预防性血小板输注减少出血风险,而无需减量治疗,但如果患者在治疗期间发生4度以上血小板减少,则应暂停使用硼替佐米。

02-蛋白尿

蛋白尿是VEGF抑制剂共同的不良反应,肾小球足细胞表达的VEGF是维持肾小球内皮细胞正常结构和功能所必须的,抑制了VEGF可破坏肾小球滤过屏障,最终形成蛋白尿。在贝伐单抗联合化疗治疗的临床研究中提示使用贝伐单抗可增加蛋白尿发生的风险l。在索拉非尼治疗肝癌及舒尼替尼治疗肾癌的相关临床试验中也有患者出现相关性蛋白尿的报道。蛋白尿通常呈可逆性,大多数无症状,对于接受VEGF抑制剂治疗的患者应密切检测肌酐、肾功能、血压和蛋白尿,对出现蛋白尿的病人应控制其蛋白摄人并嘱其注意休息。一旦出现了肾损伤或者肾病综合征,则必须停药并进行积极的对症治疗。

03-甲状腺功能

甲状腺功能减退在使用舒尼替尼的治疗中较为常见。在一项使用舒尼替尼治疗晚期肾癌患者的临床研究中显示,高达85%的患者出现甲状腺功能减退的现象,而另一项舒尼替尼一线治疗中国期转移性肾细胞癌患者的临床研究指出,甲状腺功能减退的发生率为248%。其发生机制可能与淋巴细胞浸润、碘摄取障碍以及抑制甲状腺过氧化物酶活性有关。有研究显示甲状腺功能减退的发生随着舒尼替尼治疗周期的延长而逐步升高。因此推荐在每个治疗周期的第1天与第28天均进行甲状腺功能监测,以便于掌控整个治疗周期内激素水平的变化,从而尽早发现潜在甲状腺功能异常在使用舒尼替尼治疗期间应注意检查促甲状腺激素(TSH),而在使用其它靶向药物治疗期间如出现相关临床症状,也应进行TSH的检查。治疗过程中,对于TSH高于正常上限,但<10 m l U.L者,建议严密随访;若TSH>10 m lUL,则可根据患者年龄、有无心脏疾病等因素,及时给予左旋甲状腺素进行激素替代治疗,同时根据临床及实验室结果对用药剂量进行调整。激素替代疗法可使以疲乏为主的大部分症状得以改善,因此一般不建议减量或停用药物。

04-间质性肺病

间质性肺炎(ILD)是一组主要累积肺间质、肺泡和()细支气管的肺部弥漫性疾病,其主要临床表现为干咳、不同程度的呼吸困难、限制性通气障碍及弥散功能减低、伴低氧血症,多见于口服吉非替尼的日本人群,其发生率约为2%,在美国由吉非替尼引起的ILD发生率约为0.3%,大约有三分之一的患者死于ILD。国内关于吉非替尼引起的ILD病例较少见,但已有报道患者因使用吉非替尼引发ILD而致死的病例。另外,有报道指出使用厄罗替尼及硼替佐米亦可引起ILD,多发生于使用吉非替尼治疗的4周内,其发生机制尚不明确。有研究认为,EGFR抑制剂在抑制肿瘤组织EGFR的同时,也抑制气管上皮细胞的生长及其损伤的修复,使免疫炎症反应失控,导致发生ILD。因此,在用药期间应定期进行胸部X线和CT检查,对于高龄、吸烟、PS评分差、有心血管病及放疗史的患者,应慎用吉非替尼;如出现不能用原发病解释的咳嗽、气短等呼吸道症状时要考虑间质性肺炎的可能,并及时进行进一步的检查;一旦确诊为吉非替尼所致的ILD,须立即停药并积极应用高剂量糖皮质激素治疗,以避免造成肺部的不可逆病变。

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