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曹文兰 三甲
曹文兰 主任医师
中国中医科学院西苑医院 肿瘤科

收藏!24 种肺癌靶向药,用法帮你总结好了

原创邵宜肿瘤时间中国中医科学院西苑医院肿瘤科曹文兰中国中医科学院西苑医院肿瘤科曹文兰

靶向治疗改变了具有基因改变的晚期非小细胞肺癌NSCLC)治疗格局。CSCO 指南推荐 NSCLC 检测靶点包括:EGFRALKROS1BRAFKRASNTRKMETRETHER2。现将除 KRAS 外的常用靶向药用法做一总结。

EGFR突变

最常见的是 19 外显子缺失和 L858R 突变,占 EGFR 突变的 90%。一线包括吉非替尼,厄洛替尼,埃克替尼,阿法替尼,达克替尼,奥希替尼。后续出现T790M突变可使用奥希替尼,阿美替尼。

吉非替尼

适应证EGFR 敏感突变的晚期 NSCLC。上市,医保。

临床研究IPASS 研究,吉非替尼对比化疗,ORR 71.2% vs 47.3%PFS 9.5 vs 6.3 月。

用法250 mg qd,空腹或与食物同服。可溶于水中饮下。

剂量调整:发生3级以上不良反应可短暂停药(不超过 14 d),之后恢复 250 mg qd。肝转移引起的中重度肝损害无需调整剂量。

不良事件:皮肤反应,腹泻。特别注意间质性肺炎(发生率约 2%3%),肝脏毒性和眼部症状。

联合用药:避免与 CYP3A4 强诱导剂或强抑制剂合用。抑酸药可能降低疗效。服用华法林做好 PT-INR 监测。

厄洛替尼

适应证:同上。上市,医保。

临床研究EURTAC 研究,厄洛替尼对比化疗,ORR 58% vs 15%PFS 9.7 vs 5.2 月。

用法150 mg qd 口服,空腹(至少饭前 1 h 或饭后 2 h)。

剂量调整:以 50 mg 减量。慎用于肝损伤患者(胆红素>3×ULN),轻中度肾损伤无需调整剂量。

不良事件:皮肤反应,腹泻。特别注意间质性肺炎(发生率约 1%2%),肝脏毒性和眼部症状。

联合用药:避免与 CYP3A4 强诱导剂或强抑制剂合用。抑酸药和吸烟可能降低疗效。服用华法林做好 PT-INR 监测。

埃克替尼

适应证:同上。上市,医保。

临床研究ICOGEN 研究,埃克替尼对比吉非替尼,PFS 4.6 vs 3.4 月,ORR 27.6% vs 27.2%

用法125 mg tid,空腹或随餐。

剂量调整AE 不耐受时,可暂停 12 周之后恢复 125 mg tid

不良事件:皮疹,腹泻。特别注意间质性肺炎

联合用药:通过 CYP3A4 CYP2C19 代谢。与 CYP3A4 诱导剂及底物同用时注意可能的相互影响。

 阿法替尼

适应证:同上,含铂化疗进展的晚期鳞状 NSCLC。上市,医保。

临床研究LUX-Lung 系列,LL3 中,阿法替尼对比化疗,ORR 61% vs 22%PFS 11.1 vs 6.9

用法40 mg qd30 mg qd(严重肾功不全或体弱)。不应与食物同服,进食后 2 h 以上或进食前 1 h

剂量调整:以 10 mg 减量,20 mg qd 不耐受则永久停药。

不良事件:腹泻,皮肤,特别注意间质性肺炎(约 1.5%)。

联合用药:不通过 CYP 酶系代谢。与 P-gp 抑制剂和诱导剂具有相互影响(与 P-gp 抑制剂合用需减量 10 mg,诱导剂合用需加量 10 mg)。含有乳糖,乳糖不耐受者不应使用。

 达克替尼

适应证:同上。上市。

临床研究ARCHER 1050,达克替尼对比吉非替尼,PFS 14.7 vs 9.2 月。

用法45 mg qd,可随餐或不随餐,30 mg qd

剂量调整:以 15 mg 减量,15 mg qd 不耐受则永久停药。

不良事件:腹泻,皮疹,甲沟炎,口腔黏膜炎,皮肤干燥。注意间质性肺炎1.3%)。轻中度肝损伤无需减量。

联合用药:避免与质子泵抑制剂(PPI 同服。需要服用 H2 受体拮抗剂时,应提前 6 h 或滞后 10 h 服药。避免同时服用 CYP2D6 底物。

奥希替尼

适应证:具有敏感突变的晚期 NSCLC 一线治疗;经 EGFR TKI 治疗后进展、出现 T790M 突变的晚期 NSCLC。上市,二线为医保。

临床研究AURA3,奥希替尼对比化疗,PFS 10.1 vs 4.4 月。FLAURA 研究,奥希替尼对比一代 TKIPFS 18.9 vs 10.2 月,OS 38.6 vs 31.8 月。

用法80 mg qd。空腹或随餐。整片吞服,不可掰断或咀嚼。可溶于水饮下。EGFR 突变脑转移或脑膜转移患者优先推荐奥希替尼。

剂量调整:可暂停用药或减量至 40 mg qd。轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。

不良事件:皮肤反应,腹泻。特别注意间质性肺炎3.3%)和 Q-T 间期延长。

联合用药:避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。

 阿美替尼

适应证:经 EGFR TKI 治疗后进展、出现 T790M 突变的晚期 NSCLC。上市,非医保。

临床研究APOLLO 研究,ORR 68.9%PFS 12.3 月。

用法110 mg qd。空腹或随餐。整片吞服,不可掰断或咀嚼。

剂量调整:可暂停用药或减量至 55 mg qd。轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。

不良事件:皮肤反应,口腔炎,腹泻,贫血。常规剂量无间质性肺炎发生报道。特别注意心律失常。

联合用药:避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。可能和 P-gp 底物具有一定相互影响。

ALK 重排

ALK 重排占 NSCLC 5%,已有 5 TKI 获批,一线可以使用阿来替尼,布加替尼,塞瑞替尼,克唑替尼,后续可用阿来替尼,布加替尼,塞瑞替尼,劳拉替尼。

克唑替尼

适应证ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗,ROS1 阳性晚期 NSCLC。上市,医保。

临床研究PROFILE1014 研究,克唑替尼对比化疗,PFS 10.9 vs 7.0 月。

用法250 mg bid,随餐或不随餐。不可与葡萄汁柚子汁一起服用。整粒吞服,不可嚼碎、溶解服用,不可打开胶囊。

剂量调整:第一次减量 200 mg bid,第二次减量,250 mg qd,仍不耐受,永久停药。肝损害慎用。轻中度肾损害无需调整剂量,严重肾损害(Ccr30 ml/min)剂量为 250 mg qd

不良事件:肝功能异常,视觉异常。特别注意间质性肺炎2.5%)和 Q-T 间期延长。

联合用药:避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。

塞瑞替尼

适应证:接受过克唑替尼进展的晚期 NSCLCALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗。上市,医保。

临床试验ASCEND-4 研究,塞瑞替尼 750 mg 对比化疗,PFS 16.6 vs 8.1 月;ASCEND-8,塞瑞替尼 450 mg 对比 750 mgPFS NR vs 15.4 月。

用法450 mg qd,随餐口服。

剂量调整:按 150 mg 递减剂量。150 mg qd 无法耐受,永久停药。轻中度肝损伤无需调整剂量。

不良事件:胃肠道反应,肝毒性,间质性肺炎4%),心律失常,高血糖。

联合用药:避免 CYP3A4 强抑制剂,必须使用时塞瑞替尼减量 1/3

阿来替尼

适应证:接受过克唑替尼进展的晚期 NSCLCALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗。上市。医保。

临床研究ALEX 研究,阿来替尼对比克唑替尼,PFS 34.8 vs 10.9 月。

用法600 mg bid,随餐口服。直接吞服,不可压碎、溶解或打开胶囊。

剂量调整:以 150 mg 减量,首次,450 mg bid,第二次减量,300 mg bid,不能耐受,永久停药。轻中度肝损害无需调整剂量,重度肝损害 450 mg bid。肾损害无需调整剂量。

不良事件:肝损伤,乏力,水肿,肌痛。注意间质性肺病(0.4%)和心动过缓。

联合用药:无特殊。

 布加替尼

适应证:克唑替尼进展后 ALK 阳性晚期 NSCLCALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗(FDA)。中国未上市。

临床研究ALTA 研究中,布加替尼 PFS 12.9 月。ALTA-1L 研究,布加替尼对比克唑替尼 PFS 24.0 vs 11.0 月。

用法90 mg qd 一周,之后 180 mg qd,空腹或随餐。整片吞服,不可压碎或咀嚼。

剂量调整:发生3级以上不良反应暂时中断治疗,中断 2 周以上重新开始领先剂量。无法耐受调整为 60 mg qd,无法耐受永久停药。

不良事件:间质性肺炎9.1%),特别是服药一周内,高血压,心动过缓,视觉障碍,肌酸磷酸激酶升高,胰腺酶升高,高血糖。

联合用药:避免与 CYP3A4 强诱导剂、强抑制剂和底物合用。避免葡萄柚。

劳拉替尼

适应证:至少一种 ALK 抑制剂治疗进展后的 ALK 阳性晚期 NSCLCFDA,日本,欧盟)。中国内地未上市。

临床研究B7461001 研究,ORR 48%

用法100 mg qd,饭前饭后均可。整片吞服,不可咀嚼或压碎。

剂量调整:按 25 mg 递减,如果 50 mg qd 无法耐受,则永久停药。轻度肝损害无需调整剂量。轻中度肾损害无需调整剂量。

不良事件:水肿,周围神经病,认知影响,呼吸困难,体重增加,情绪改变,腹泻,高脂血症。注意间质性肺炎1.5%)和房室传导阻滞。

联合用药:避免与 CYP3A4 强诱导剂、强抑制剂和底物合用。

ROS1 重排

全球获批药物包括克唑替尼和恩曲替尼。塞瑞替尼,布加替尼,劳拉替尼,卡博替尼也有效。

 克唑替尼

临床研究PROFILE 1001PFS 19.3月,ORR 71.7%

用法等同前所述。

 恩曲替尼

适应证:之前治疗进展的 ROS1 融合阳性晚期 NSCLCFDA )。中国未上市。

临床研究II STARTRK-2I STARTRK-1 I ALKA-372-001ORR 78%DOR ≥ 12 个月 55%

用法600 mg qd,随餐或空腹,整粒胶囊吞服,不能打开,压碎,咀嚼或溶解。儿童 300 mg/m2 qd

剂量调整:按 200 mg 递减,减至 200 mg qd 无法耐受则永久停药。中度 CYP3A 抑制剂,200 mg qd;重度 CYP3A 抑制剂:100 mg qd

不良事件:味觉障碍,乏力,头晕,水肿,腹泻,肌酐升高,周围神经病。注意间质性肺病(1.6%)和心脏毒性(充血性心力衰竭和 QT 间期延长,4.8%)。

联合用药:避免与 CYP3A4 强抑制剂和强诱导剂及底物合用,PPI 会降低其血药浓度。

BRAF V600E 突变

达拉非尼与曲美替尼合用。

 达拉非尼

适应证:晚期 BRAF V600E 突变黑色素瘤,甲状腺癌和 NSCLC(中国仅批准黑色素瘤适应证)。

临床研究II 期研究,达拉非尼+曲美替尼的 ORR 63%,中位 PFS 9 个月。

用法150 mg bid,进食前至少 1 h 或饭后 2 h 服用,不要打开、压碎或破坏胶囊。

剂量调整:轻度肝损伤无需调整剂量,中重度肝损伤慎用。轻中度肾损害无需调整剂量。

不良事件:角化过度,头痛,发热,关节炎,脱发,手足皮肤综合征

联合用药:避免与 CYP3A4 CYP2C8 的强抑制剂或强诱导剂合用,增加胃 pH 药物可能减低其浓度。

 曲美替尼

用法2 mg qd

剂量调整:轻度肝损伤无需调整剂量,中重度肝损伤慎用。轻中度肾损害无需调整剂量。

不良事件:单药 AEs 包括皮疹,腹泻,水肿,肝酶升高,贫血等。联合使用 AEs 包括发热,疲劳,胃肠奥反应,水肿,皮疹,咳嗽等。注意皮肤癌和间质性肺病。

MET 14外显子跳跃突变

有效药物包括克唑替尼(中国上市,但无适应证),卡马替尼(FDA),tepotinib(日本)

卡马替尼(capmatinibINC280

适应证MET 外显子 14 跳跃突变的晚期 NSCLCFDA),中国未上市。

临床研究GEOMETRY mono-1 中初治患者 ORR 67.9%DCR 96.4%PFS 9.69 月;经治患者 ORR 40.6%DCR 78.3%PFS 5.42 月。

用法400 mg bid

不良事件:水肿,恶心,肌酐升高,呕吐,疲劳,腹泻。

RET 重排

Selpercatinib已被FDA批准。卡博替尼,凡德他尼, BLU-667也有效。

 SelpercatinibLOXO-292

适应证:晚期 RET 融合 NSCLCRET 突变甲状腺髓样癌(FDA)。中国未上市。

临床研究LIBRETTO-001 研究,经治患者 ORR 64%DOR 17.5 个月;初治患者 ORR 85%DOR NE

用法:体重<50 kg120 mg bid;体重 ≥ 50 kg160 mg bid,空腹或随餐口服。胶囊整个吞服,不可碾碎或咀嚼。

剂量调整:按 40 mg 递减,3 次减量不耐受则永久停药。轻中度肝损伤无需调整剂量,重度肝损害减量。轻中度肾损害无需调整剂量。

不良事件:肝酶升高,高血压,白细胞减少,腹泻,肌酐升高,高血压,乏力,水肿。注意肺炎和肝毒性。

联合用药:避免 CYP3A4 强抑制剂和诱导剂及底物同服,避免与 CYP2C8 底物同服,避免服用抑酸药。

卡博替尼

适应证:晚期甲状腺髓样癌,肾细胞癌二线治疗,肝细胞癌二线治疗。中国未上市。

临床研究II 期研究中治疗 RET 重排 NSCLC 患者 ORR 28%DCR 接近 100%

用法140 mg qd(甲状腺癌);60 mg qd(肾癌,肝癌,肺癌),避免与食物同食(饭前 2 h,服药后 1 h 不要进食),整粒吞服。

剂量调整140 mg qd→100 mg qd→60 mg qd→40 mg qd,不能耐受则永久停药。轻中度肝损伤患者减低剂量,重度肝损伤患者禁用,轻中度肾功能损害无需调整剂量。

不良事件:腹泻,口腔炎,手足皮肤反应,高血压,胃肠道反应,肝酶升高,出血,血栓,穿孔或瘘,伤口并发症,蛋白尿等。

联合用药:避免与细胞色素 P450 酶同服(葡萄柚等),避免与 CYP3A4 强抑制剂及强诱导剂同服。

凡德他尼

适应证:晚期甲状腺髓样癌。

临床研究LURET 研究,ORR 47%DCR 90%PFS 4.7 个月。

用法300 mg qd,随餐或不随餐,不可压碎,可溶于水中服下。

剂量调整:中重度肾功能不全 200 mg qd。中重度肝功能损害者不建议使用。

不良事件:腹泻,皮疹,恶心,高血压,QT 间期延长,蛋白尿。注意间质性肺病和 QT 间期延长。

联合用药:避免与 CYP3A4 强诱导剂合用,避免服用可能延长 QT 间期的药物,PPI 降低其血药浓度。

NTRK融合

具有 NTRK 融合的 NSCLC,靶向治疗有效率很高。目前已有两个靶向药获益,包括拉罗替尼和恩曲替尼,尚未在中国上市。

恩曲替尼

适应证:治疗进展后的 NTRK 融合阳性晚期实体瘤(FDA)。

临床研究STARTRK研究,之前治疗进展的 NTRK 融合阳性晚期实体瘤患者,ORR 57%45% DOR ≥ 12 个月。

用法同前所述。

拉罗替尼(LOXO-101

适应证:治疗进展后的 NTRK 融合阳性晚期实体瘤(FDA)。中国未上市。

临床研究NAVIGATEI/II期研究汇总ORR 75%

用法:体表面积 ≥ 1.0 m2100 mg bid,体表面积<1.0 m2,100 mg/m2 bid,随餐或不随餐。整粒吞下,不可咀嚼或压碎。

剂量调整:按 25 mg bid 递减,3 次减量不可耐受永久停药。轻度肝损伤无需减量,中重度肝损伤患者起始量减量 50%,肾损害无需减量。

不良事件:疲劳,恶心,头晕,呕吐,贫血,肝酶升高,咳嗽。

联合用药:避免与 CYP3A4 强抑制剂及强诱导剂合用。

HER2 突变

恩美曲妥珠单抗(T-DM1

适应证HER2 阳性转移性乳腺癌二线治疗。已上市,无肺癌适应证。

临床试验II 期篮子研究,ORR 44%PFS 5 月。

用法3.6 mg/kg iv q3w

剂量调整:第一次减量为 3 mg/kg,第 2 次减量为 2.4 mg/kg,不能耐受永久停药。轻中度肝损害无需调整剂量,轻中度肾损害无需调整剂量。

不良事件:乏力,恶心,肌痛,血小板减少,头痛,转氨酶升高。注意肺毒性和肝毒性。

联合用药:避免与 CYP3A4 强抑制剂合用。

抗血管生成药物

贝伐珠单抗

适应证:联合化疗用于晚期非鳞 NSCLC 一线治疗。联合厄洛替尼一线用于 EGFR 敏感突变晚期非鳞 NSCLC(欧盟获批)。

临床试验ECOG 4599OS 12.3 vs 10.3 月,PFS 6.4 vs 4.8 月,ORR 29.0% vs 12.9%

用法15 mg/kg q3w7.5 mg/kg q3w

剂量调整:不推荐降低剂量,发生穿孔,重度出血等停药。

不良事件:高血压,骨髓抑制,周围神经病,胃肠道反应,乏力,血栓栓塞,出血,

安罗替尼

适应症:至少接受过 2 种系统化疗后进展的晚期 NSCLC。具有 EGFR/ALK 基因突变的应接受过相应靶向药物治疗。至少接受过 2 种系统化疗后进展的 SCLC

临床研究ALTER0303OS 9.46 vs 6.37 月,PFS 5.37 vs 1.40 月。

用法12 mg qd 2 周停 1 q21d

剂量调整:按 2 mg 递减,8 mg qd 不能耐受永久停药。轻中度肝损害慎用,重度肝肾损害禁用。

不良事件:高血压,乏力,手足皮肤综合征,胃肠道反应,肝损害,甲状腺功能异常,蛋白尿。注意间质性肺病(1.35%),大出血和血栓栓塞事件。

联合用药:避免与 CYP1A2 CYP3A4 强抑制剂和强诱导剂合用。

重组人血管内皮抑制素

适应证:联合 NP 方案一线治疗晚期 NSCLC

临床研究III 期研究 PFS 6.25 vs 3.59 月,OS 14.87 vs 9.90 月。

用法7.5 mg/m2 d1-14 q3w

不良事件:心律失常,心功能下降,出血,过敏。肾功能不全慎用。

附:

CYP3A4 强抑制剂:伊曲康唑,酮康唑,伏立康唑,阿扎那韦,利托那韦,克拉霉素,葡萄柚等。

CYP3A4 诱导剂:利福平,利福喷丁,苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草等。

CYP3A4 底物:苯二氮卓类,钙离子通道阻断剂,那格列奈,麦角碱衍生物,激素避孕药等。

P-gp 抑制剂:利托那韦,奈非那韦,环孢素 A,酮康唑,伊曲康唑,红霉素,维拉帕米,奎尼丁,他克莫司,胺碘酮等。

P-gp 诱导剂:利福平,苯妥英,苯巴比妥,贯叶连翘等。

CYP2D6 底物:心律失常药物,抗抑郁药,安定类药物等。

CYP2C8 底物:瑞格列奈等。

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