急性淋巴细胞白血病方案优化和分层治疗

发表者：常乃柏人已读

急性淋巴细胞白血病常见于儿童及40岁以上成人，发病高峰年龄4岁及＞40岁。在我国部分地区统计资料急性淋巴白血病的发病率约为0.69/10万人口。按细胞来源可分为T细胞急淋和B细胞急淋，其中T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）占成人急淋的20%。由于对常规化疗反应差，容易早期发生脑白，出现难治复发状态，T-ALL一直被划分为高危急淋。近年来随着儿童急淋化疗方案的改进包括化疗药物剂量的加大、化疗药物的合理组合、支持治疗的加强，尤其是强调了缓解后巩固强化治疗，儿童ALL的治疗效果已得到明显改善，5年无事件生存达83-85%；但在成人疗效仍不尽人意，仅为35-40%。

（一）预后因素：传统上高龄、高白细胞、Pro-B及T细胞表型、Ph染色体和低二倍体均是高危急淋的表现，但随着大剂量强化治疗的使用和方案优化白细胞数已不再是影响预后的因素，急淋也达到80%以上的长期生存。

T-ALL常见染色体异常多涉及TCR重排，在接受强化方案治疗的儿童患者中对预后无明显影响^（¹^）；但在接受成人方案治疗的成人T-ALL患者HOX-11L2和SIL-TAL1表达提示预后不良^（¹²^）。ETS转录因子ERG高表达也是成人急淋预后不良的因素^（²⁴^）。

CpG岛甲基化是各种血液肿瘤常见的表观遗传学异常，88%T-ALL患者具有至少一个基因甲基化，研究发现0-2个基因甲基化的T-ALL患者12年无病生存率100%，而＞2个基因甲基化的患者仅20%^（²⁵^）。

耐药是一重要预后因素。多药耐药相关蛋白-3（MDP3）高表达提示ALL预后不良⁽¹⁵⁾。Wiliiems等研究也显示化疗一程后ALL微小残留病（MRD）低表达或阴性者5年无复发生存100%，而高表达者仅14±8%；至化疗3月连续两次MRD均阳性者5年无复发生存为0%⁽¹⁶⁾。BFM-90和95化疗一程不缓解者判定为高危ALL，其5年无病生存仅47%^（¹¹^）。

治疗方案的选择决定预后，儿童急淋方案有较高的长期无病生存率。DFCI采用儿童急淋方案治疗，近80%患者长期无病生存；而成人方案则不足40%^（¹^）。

（二）化疗：单纯化疗儿童患者5年无病生存＞80%^（¹^）。尽管成人急性淋巴细胞白血病在接受常规VP方案+ 蒽环、左旋门冬酰胺酶、或环磷酰胺等药物组成的联合化疗方案诱导治疗后，完全缓解(CR)率可达75～93％，但长期生存率仅35～40％，大多数病人在随后的维持治疗过程中复发。如何提高成人急淋的长期生存率，是目前临床上的难点。

急淋的化疗分为诱导治疗和缓解后治疗，缓解后治疗通常由强化治疗和维持治疗组成。

早期对治疗反应是判定患者是否能够长期生存的重要指标。Sebban等前瞻性比较诱导治疗第15天骨髓象的变化对预后的影响，原幼淋＜5%的患者5年DFS 34%，而＞5%者5年DFS仅19%，尽管所有患者4周时均达到CR。同样，意大利GIMEMA ALL 0288研究显示day7对激素的反应也影响预后。毫无疑问尽可能在诱导化疗阶段早期达到完全缓解是目前ALL最重要的治疗目标之一。

诱导缓解方案最常见的药物包括强地松．长春碱，蒽环类药物（多为柔红霉素）及左旋门冬酰胺酶；同时还联合环磷酰胺，阿糖胞苷（常规剂量或大剂量），6-巯基嘌呤或其他药物行早期强化治疗。

地塞米松在脑脊液中浓度高，抗白血病作用强，因而在许多方案中代替强地松,MRC ALL97/99结果显示地塞米松与强地松龙相比中枢神经系统白血病复发率明显减低,3年DFS分别为87%vs.79%。

左旋门冬酰胺酶是儿童急淋方案最常用的药物，通过水解耗竭血清门冬氨酸，影响肿瘤蛋白合成；持续门冬氨酸耗竭是治疗成功的关键，除药物浓度和持续时间外，白血病细胞合成门冬氨酸的能力也是影响L-ASP的因素。与B-ALL相比，T-ALL细胞门冬氨酸合成酶的表达更高，此外患者间充质细胞门冬氨酸合成酶的表达是白血病细胞的20倍，可以保护白血病细胞免受杀伤，必须持续足量L-ASP且达到PK/PD要求^（⁹^）。临床试验显示大肠杆菌来源L-ASP疗效明显优于同等剂量埃文氏杆菌来源L-ASP，长效（PEG-ASP）剂型优于常规剂型。大剂量左旋门冬酰胺酶能显著改善儿童急淋预后，在多个大规模临床试验中，缓解后治疗方案加入大剂量L-ASP反复强化巩固者优于无L-ASP方案（表1）^（¹^），随机临床试验结果多因素分析显示标危儿童急淋无L-ASP强化是一重要不良预后因素^（⁴^）。

表1、不同化疗方案的疗效

方案缓解后L-ASP 对象 EFS% OS%

DFCI 91-01* 有儿童 85±5（5y） 85±5（5y）

ALL-BMF90 有儿童 78±1（6y） —

DFCI 00-01※ 有成人 72.5(2y) 77.1(2y)

FRALLE2000※ 有成人 90±6（4y） 83±9（4y）

Hyper-CVAD 无成人 38（5y） 38（5y）

LALA94* 无成人 40%（4y） 44%（4y）

*仅T-ALL

※Pilot/ phaseII study

大剂量甲氨喋呤是治疗急淋常用的方法，但在T-ALL需要剂量更大（＞3-4g/m2）方能显示疗效。体外研究显示T-ALL细胞叶酰多聚谷氨酸盐合成酶（FPGS）低表达，从而使MTX活性代谢产物MTXPG（甲氨喋呤多聚谷氨酸盐）减少，必须高剂量MTX^（³^）。

研究显示缓解后治疗的强度和持续时间是长期生存的关键。Dana Farber肿瘤中心首先在儿童急淋将大剂量左旋门冬酰胺酶应用于缓解后强化治疗，显著提高儿童急淋疗效（5年EFS 78%，10年EFS 75%），DANA-FARBER肿瘤中心系列方案研究囊括共1255例儿童急淋，其中125例儿童T-ALL 5年和10年EFS分别为75±4%和75±4%，91-01方案5年无病生存达79±8%；95-01方案5年EFS85±5%⁽¹⁷^、18)。德国GMALL也重复出相似结果；UCSF87-07采用VDLP诱导＋短程高强度缓解后强化治疗，使成人急淋缓解率达93%，5年无病生存达到52%（表2）。回顾性研究显示缓解后强化治疗＜25周的患者5年无病生存显著低于26-30周的患者。

表2、临床方案

DFCI95-01 BFM90 UCSF87-07

诱导 4 wk 诱导诱导1A

VCR 1.5mg/m²/W,d0,7,14,21 方案I：Phase A DNR60mg/m²,d1-3,15

Pred40mg/m²/d,d0-28 Pred60mg/m²/d,d1-28 （如D14骨髓仍有白血

DOX30mg/m²,d0,1 VCR1.5mg/m²,d8,15,22,29 病残留）

MTX4g/m²(DOX后8-24 DNR30mg/m²,d8-15-22-29 VCR1.4mg/m²,1,8,15,

小时）并四氢叶酸解救 L-ASP10000IU/m²,d12,15,18 22

L-ASP25000IU/m²,d4 21,24,27.30,33 Pred60mg/m²,d1-28

IT Ara-C×1，d0 IT MTX12mg,d1,15,29 L-ASP6000U/m²,d17-28

TIT(MTX/ara-C/Dex)×1,d 16 Phase B(d33达CR患者)

CTX1000mg/m²,d36,64 强化 1B,2B

CNS 预防，3wk Ara-C75mg/m²,d38-41, Ara-C 2g/m²,d1-4

18Gy颅脑照射 45-48,52-55,59-62 VP-16 500mg/m²,d1-4

IT MTX/Ara-C 2/wk×2wk 6-MP60mg/m²,d36-64

然后每18周一次 IT MTX12mg,45，59 强化 2A

DNR60mg/m²,d1-3

强化 30wk 强化 VCR 1.4mg/m²,1,8,15

DOX 30mg/m², d1 6-MP 25mg/m²/d,1-56 Pred 60mg/m²,d1-21

VCR 2mg,d1 MTX 5g/m²,d8,22,36,50 L-ASP12000U/m²,

Pred 120mg/m²,d1-5 IT MTX 12mg,8,22,36,50 tiw×2wk

6-MP 50mg/m²,d1-15 L-ASP25000Iu/m²,10,24,38,52

以上各药每3周一次再诱导强化 1C,2C,3C

L-ASP25000Iu/m²/wk×20次方案 II MTX220mg/m²,iv,

Dex 10mg/m²,d1-21 随后60mg/m²/h×36h

维持治疗至CCR24个月 VCR1.5mg/m²,8,15,22,29 四氢叶酸50mg/m²,

VCR 2mg,d1 DOX 30mg/m²,8,15,22,29 q6h×4,然后口服直

Pred 120mg/m²,d1-5 L-ASP10000Iu/M²,8,11,15,18 至MTX＜0.05μmol/L

MTX30mg/m²,d1,8,15 CTX1000mg/m²,d36 6-MP 75mg/m²,d1-28

6-MP50mg/m²,d1-15 ara-C75mg/m²,38-41,45-48

每3周一疗程 6-TG60mg/m²,d36-49 治疗顺序1A,1B,1C,2A,

IT MTX12mg,38,45 2B,2C,3C

高危(d33未CR)强化 CNS预防

HR-1 MTX12mg(IT),d1(1A),

Dex 20mg/m²,d1-5 1,8,15,22,29(1B)

6-MP 100mg/m²,d1-5

VCR 1.5mg/m²,d1,5 维持治疗（至CCR30月）

MTX5g/m²,d1 6-MP75mg/m²,qd

Ara-C 2g/m²,q12h,d5 MTX20mg/m²,qw

L-ASP25000Iu/m²,d6

MTX/Ara-C/PSL(IT),d1

HR-2

Dex20mg/m²,d1-5

6-TG100mg/m²,d1-5

VDS3mg/m²,d1

MTX5g/m²,d1

Ifo400mg/m²,d1-5

DNR50mg/m²,d5

L-ASP25000Iu/m²,d6

MTX/Ara-C/Psl(IT),d1

HR-3

Dex20mg/m²,d1-5

Ara-C2g/m²/,q12h,d1,2

VP-16 150mg/m²,d3-5

L-ASP25000Iu/m²,d6

MTX/Ara-C/Psl(IT),d5

维持治疗（再诱导2周后

或9次HR方案后）至24月

6-MP50mg/m²,qd

MTX20mg/m²,qw

注：VCR（长春新碱）单次最大剂量2mg。

15-21岁ALL患者应接受儿童方案化疗。DFCI儿童方案治疗15岁以上年轻患者5年无白血病生存达78%^（⁵^），Stock^（⁶^）及Boissel^（⁷^）分别对接受儿童方案和成人方案患者进行比较，结果儿童方案CR率和生存率显著高于成人方案。

成年人ALL是否采用儿童方案优于成人方案目前尚不肯定，主要的问题是成人是否能够耐受儿童方案的剂量强度。小规模临床试验显示＜55岁成人患者接受儿童急淋方案无病生存率明显优于成人方案,少有严重不良反应^（⁸^，⁹^）。

中枢神经系统白血病预防是ALL治疗重要组成部分，常用方法是头颅照射12-18cGy，联合鞘内注射阿糖胞苷或阿糖胞苷加甲氨喋呤。单纯鞘内注射预防T-ALL中枢神经系统白血病仅在白细胞不增高的患者与合并头颅照射疗效相当，而在白细胞＞100×10⁹/L患者，3年EFS仅17.9%（有头颅照射者为81.9%）^（10）。

完成强化治疗后病人转入维持治疗，直至持续完全缓解2年停药。常用药物6-MP联合MTX或长春碱类、蒽环类。

（三）造血干细胞移植：异基因造血干细胞移植对于常规化疗失败的病人仍是主要治疗手段。第一次缓解后行造血干细胞移植在标危患者中并未显示出优势，但对高危患者疗效优于单纯化疗， ALL-BMF90和95试验结果显示在高危ALL（联合化疗一程未缓解）第一次缓解后有HLA供者的病人行AlloBMT，与单纯化疗相比生存率提高（5年DFS 67±8% vs. 42±5%）^（¹¹^）。LALA94第二次缓解病人Allo-SCT后4年OS44%⁽¹²⁾。非清髓性造血干细胞移植用于由于高龄或其他原因无法接受常规移植的患者, 但复发率相对较高，EBMT报告2年无病生存21±4%，但在CR1患者2年无病生存可达42±10%⁽¹³⁾。

对于无HLA相合家庭成员的患者，非血缘供者是另一选择。ALL-BFM90和LALA94回顾分析MUD或半相合家庭成员供者BMT治疗成人ALL，与全相合家庭成员供者移植相比生存期无差别。

自体造血干细胞移植治疗T-ALL效果不优于化疗。GOELAM结果显示自体干细胞移植和单纯化疗7年无病生存分别为63%和64%^（¹⁴^）； MRC UKALL XII/ECOG E2993⁽¹⁹⁾随机试验则显示自体造血干细胞移植治疗标危ALL5年OS仅37%，而化疗5yOS为46%，明显优于自体造血干细胞移植（P=0.03）。

（四）靶向治疗：

1、酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼选择性抑制BCR/ABL酪氨酸激酶活性，单药治疗Ph+ ALL有效率70%，尤其是那些经造血干细胞移植后复发的患者，但缓解时间较短⁽²⁰⁾；与化疗联合应用可增加疗效，并有可能减少MRD，Thomas⁽²¹⁾等应用伊马替尼联合hyperCVAD治疗26例初诊Ph+ALL病人，CR 96%，5例分子学缓解，2年DFS 87%，而化疗组仅12-18%。

NUP214-ABL1阳性T-ALL也具有酪氨酸激酶活性，对伊马替尼治疗有效。

伊马替尼耐药患者可考虑二代TKI达沙替尼或尼洛替尼。

2、Notch1突变Gamma分泌酶抑制剂：Gamma-分泌酶（secretase）是一多种蛋白酶复合物，刺激细胞内蛋白裂解释放，包括Notch1受体。Gamma-分泌酶抑制剂体外实验证实能抑制Notch1信号传导，临床试验正在进行。

3、Nelarabin：Nelarabin是ara-G的前体，通过嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）转化为ara-G抑制DNA合成。PNP途径主要存在于T-ALL，因此Nelarabin具有高度选择性。CALGB19801研究对复发难治成人T-ALL患者采用Nelarabin单药1.5g/m2/d，d1、3、5三次，每22天一周期，总有效率41%，CR31%，1年生存率28%⁽²²⁾。儿童由于中枢神经系统毒性Nelarabin剂量由1200mg/m2降至650mg/m2，79例儿童ALL患者CR35%，但第一次复发者CR49%⁽²³⁾。与目前一线化疗药物联合使用正在探索中。

4、单克隆抗体：在CD20表达的ALL患者，利妥昔单抗可提高缓解率减少耐药，并可能延长无病生存期。

（五）总结：缓解后治疗的强度和方案选择是长生存的重要因素。儿童急淋方案是ALL一线推荐方案，尤其是在青少年患者。部分成人患者需要根据实际情况作剂量调整。异基因造血干细胞移植仍然是化疗失败的首选，不提倡自体造血干细胞移植作为ALL的一线治疗。我国患者的方案优化有待进一步探讨。

参考文献

1、 Pui CH，Evans WE: Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2006; 354:166-178

2、 Iwamoto S, Mihara K, Downing JR, et al: Mesenchymal cells regulate the response of acute lymphoblastic leukemia cells to asparaginase. J Clin Invest 2007;117:1049-1057

3、 Kager L, Cheok M, Yang W, et al: Folate pathway gene expression differs in subtypes of acute lymphoblastic leukemia and influences methotrexate pharmacodynamics.J Clin Invest 2005;115:110-117

4、 Pession A, Valsecchi MG, Masera G,et al: Long-term results of a randomized trial on extended use of high dose L-asparaginase for standard risk childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2005;23:7161-7167

5、 Barry E, DeAngelo DJ, Neuberg D, et al: Favorable outcome for adolescnts with acute lymphoblastic leukemia treated on Dana-Farber Cancer Institute acute lymphoblastic leukemia consortium protocol. J Clin Oncol 2007;25:813-819

6、 Stock W, Sather H, Dodge RK, et al: Outcome of adolescents and young adults with ALL: a comparison of children’s Cancer Group(CCG) and Cancer and Leukemia Group B(CALGB) regimens. Blood 2000；96：467a

7、 Boissel N, Anclere MF, Lheritier V,et al: Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children oryoung adults? Comparison of the Franch FRALLE-93 and LALA-94 trial. J Clin Oncol 2003:21:774-780

8、 DeAngelo DJ,Dahlberg S,Silverman LB,et al: A multicenter phase II study using a dose intensified pediatric regimen in adults with untreated acute lymphoblastic leukemia.Blood 2007;110:587a

9、 Haiat S,Vekhoff A,Marzac C,et al: Improved outcome of acute lymphoblastic leukemia treated with a pediatric protocol: results of a pilot study.Blood 2007;110:2822a

10、 Conter V, Schrappe M, Arico M,et al: Role of cranial radiotherapy for childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia with high WBC count and good response to prednisone. Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica and Berlin-Frankfurt-Munster group.J Clin Oncol 1997;15:2786-2791

11、 Schrauder A, Reiter A,Gadner H,et al: Superiority of allogeneic stem-cell transplantation compared with chemotherapy alone in high-risk childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: results from ALL-BFM90 and 95. J Clin Oncol 2006;24:5742-5749

12、 Asnafi V,Buzyn A,Thomas X,et al: Impact of TCR status and genotype on outcome in adult T-cell acute lymphoblastic leukemia: a LALA-94 study. Blood 2005;105:3072-3078

13、 Mohty M,Labopin M,Tabrizzi R,et al: Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for adult patients with acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica 2008;93:303-306

14、 Hunault M,Truchan-Graczyk M,Caillot D,et al: Outcome of adult T-lymphoblastic lymphoma after acute lymphoblastic leukemia-type treatment: a GOELAMS trial. Haematologica 2007;92:1623-1630

15、 Sleinbach D, Wittig S, Cario G, et al: The multidrug resistance-associated protein 3 (MRP3) is associated with a poor outcome in childhood ALL and may account for the worse prognosis in male patients and T-cell immunophenotype. Blood 2003;102:4493-4498

16、 Wiliems MJ,Seriu T,Hettinger K,et al: Detection of minimal residual disease identifies differences in treatment response between T-ALL and precursor B-ALL. Blood 2002;99:4386-4393

17、 Goldberg M,Silverman LB,Levy DE,et al: Childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: The Dana-Farber Cancer Institute acute lymphoblastic leukemia consortium experience. J Clin Oncol 2003;21:3616-3622

18、 Moghrabi A,Levy DE,Asselin B,et al: Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children acute lymphoblastic leukemia. Blood2007;109:896-904

19、 Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, et al: In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation / maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood 2008; 111:1827-1833

20、 Druker BJ, Sawyer CL, Kantarjian H, et al: Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001;344:1038-1042

21、 Thomas DA, Faderl S, Cortes J, et al: Update of the hyper-CVAD and imatinib mesylate regimen in Philadelphia (Ph) positive acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood 2004; 104:2738a

22、 DeAngelo DJ, Yu D, Johnson JL, et al: Nelarabin induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: Cancer and Leukemia Group B Study 19801. Blood 2007;109:5136-5142

23、 Berg SL, Blaney SM, Devidas M, et al: Phase II study of nelarabin (compound 506U78) in children and young adults with refractory T-cell malignances: a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 2005;23:3376-3382

24、 Baldus CD, Burmeister T, Martus P, et al: High expression of ETS transcription factor ERG predicts adverse outcome in acute T-lymphoblastic leukemia in adults. J Clin Oncol 2006; 24:4714-4720

25、 Roman-Gomez J, Jimenez-Velasco A, Agirre X, et al: Lack of CpG island methylator phenotype defines a clinical subtype of T-cell acute lymphoblastic leukemia associated with good prognosis. J Clin Oncol 2005;23:7043-7049