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医学科普

炎症性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)的病因是什么?科普-2

发表者:陈春球 752人已读

四、炎症性肠病的病因是什么?上海市第十人民医院腹部外科疑难诊治中心陈春球

 

大家知道预防和治疗疾病的最好的方法是明确疾病的致病原因。但是至今导致炎症性肠病的原因还是不能明确。现在只是介绍一下导致炎症性肠病的一些因素,可能有助于大家理解为什么炎症性肠病需要选择这一些治疗方法。炎症性肠病的病因目前并不确切知道,所以可能因素比较多,下面是做了大概的罗列。



1.  遗传性因素

    炎症性肠病在一定的人群中高发,如犹太人等;也会有家族性的发病,在一级亲属中,包括父母,兄弟姐妹和子女中,有十分之一的可能性患这病,而相比较在一般人群中只是十万分之一。我们在治疗过程中也曾经遇到过这类与家族有关的患者,如双胞胎姐妹;兄弟俩,同时他们下一代的儿子等。但这并不能说克罗恩病病人就不能有孩子,因为只是说发生率,这类病人的90%以上的子女不会受影响。

    炎症性肠病并不完全是基因决定的,而只是这些基因的存在增加了这类人患炎症性肠病的可能性。因为是许多基因的参与,使得这个疾病的病因更加复杂。有些基因易于导致溃疡性结肠炎,有些基因易于导致克罗恩病,有些可能同时导致两种疾病的发生。这么多基因的参与,使得通过基因治疗的方法很难实现。当然也有研究者认为,通过基因研究选择出最佳治疗方案,但这还需要很长一段路要走。


2.  免疫性因素

炎症性肠病手术标本的病理通常会提示存在炎症的表现。机体免疫系统通过释放化学因子诱发了这些改变。在一些克罗恩病病人中发现,他们患艾滋病后克罗恩病会得到改善,这可能与艾滋病导致某些基因缺陷,不存在某些淋巴细胞有关。免疫系统是保护机体不被感染和患病的关键。刚出生时,免疫系统尚未建立,婴儿通过母亲的乳汁获得抗体。出生后的三个月期间,免疫系统开始认识机体的所有组成部分,并确认是自身后,不再会发生“攻击”行为。胎儿的肠腔内没有细菌,出生后细菌开始定殖入肠道,免疫系统会把最初几周殖入的细菌也认定为自体的成份,不再发生“攻击”反应,这种现象叫做免疫耐受。三个月后,这种免疫耐受认定结束。这之后的外来物,侵入的细菌或移植的器官如肾脏,会受到免疫系统的攻击。这些外来物质称为抗原,机体免疫系统产生的攻击物质为抗体。另外免疫细胞,如白细胞或淋巴细胞能把细菌吞入后杀死他们,或产生化学细胞因子,产生炎症保护机体。从儿童到成年,产生大量针对导致疾病的特定感染的抗体,与淋巴细胞一起保护机体的健康。血液中可以发现很多免疫球蛋白的抗体,而在肠道壁上可以发现大量的淋巴细胞,他们能及时地发现和清除食物中的有害细菌。当肠道受到病原菌侵犯时,炎症因子引导血液流入受损组织,来控制进一步发展,而增加的免疫细胞能破坏入侵的微生物,那时组织显示出红肿,直到病原体清除干净。

健康的免疫系统只攻击入侵的病菌,而不会针对肠道内的正常细菌。但在炎症性肠病病人体内,正常有益的细菌也受到了免疫系统的攻击,具体的原因现在还不明确。有德国的研究者发现,从克罗恩病病人血液和正常肠壁提取的免疫细胞,会攻击其他人处提取的肠道细菌,而对自身肠道细菌不发生反应;而这病人病变的肠管提取的免疫细胞却会攻击自身肠道提取的细菌。还有许多研究均证明免疫系统在炎症性肠病的发病中起重要作用,所以,在治疗中常会用到减少免疫反应的药物。如通过糖皮质激素或硫唑嘌呤全面抑制免疫反应,或者精确抑制特异的细胞因子,如英夫利昔单抗抑制肿瘤坏死因子α,或者通过血浆清除法过滤掉免疫细胞等。


3.  细菌性因素

目前,有人认为炎症性肠病,无论是溃疡性结肠炎,还是克罗恩病,最早都是由细菌感染的急性胃肠炎引起。我们曾收治一个病人,原来身体很健康。在大学读书时,参加了在火锅店的一次聚餐,结束后所有同学都发生了上吐下泻的急性胃肠炎症状。几天后,除我们的病人外,其他同学都陆续恢复了健康。而我们的病人继续腹泻,腹痛,后又发生肠穿孔,考虑为克罗恩病可能,急诊手术做了肠造口治疗。当然,他可能存在炎症性肠病的易感性,而其同学没有。所以胃肠道感染后会导致炎症性肠病。也有报道,胃肠道感染后,导致已经缓解很长时间的病人出现了复发。也有使用抗菌素后,炎症性肠病的发作次数或复发都有所增加,抗菌素的使用可能破坏了肠道菌群。

顺便介绍一下,伟大的世界病原细菌学的奠基人和开拓者罗伯特·科赫,作为19世纪德国著名的微生物家明确提出,如果是微生物引起的疾病,应该包括下面几点:首先,每个原发病人中存在有这种细菌;从原发病人中分离出来的病原菌,能够感染其他人;而被感染的其他人中提取的病原微生物,能再次感染原发病人。

毫无疑问,细菌感染是导致炎症性肠病的原因之一,也有证据表明一些明确的细菌起了重要作用。但目前,还没有发现符合科赫标准的病原微生物引起了炎症性肠病。但这并不表示炎症性肠病不是微生物导致,也有可能我们尚未发现。现在我们知道幽门螺旋杆菌是导致胃炎和十二指肠溃疡的重要因素,但这细菌直到1983年才被发现培养出来。在这以前,人们一直认为多数是因为紧张引起十二指肠溃疡。自从幽门螺旋杆菌发现并清除后,十二指肠溃疡很少发生。

炎症性肠病也有可能并不是与单一肠道细菌有关,而是机体不能耐受肠道内的正常菌群导致。我们知道减少肠道菌群的治疗,如抗菌素使用具有一定治疗作用。肠液的组成包括食物,肠道分泌物和细菌,其中食物和细菌最容易引起疾病,人们一般会认为食物引起的会少些,而最应该是肠道细菌导致疾病。但到现在为止,克罗恩病病人肠道内的细菌仅60%得到精确的鉴定和分类。所以在其他的30-40%的细菌中可能存在着致炎症性肠病的病菌。

 

现在就常见的细菌群在下面粗略介绍一下:

肠道埃希氏大肠杆菌

肠道埃希氏大肠杆菌能导致胃肠炎,在肠道内也能发现他们的抗原。研究证明65%的克罗恩病患者的小肠粘膜中发现这种细菌。但后来又有发现埃希氏大肠杆菌并不会导致肠组织破坏和引起炎症性肠病。这些都有待于进一步的研究。

硫酸盐还原菌

大肠中食物残渣通过细菌的作用会产生大量的氢,也只有通过细菌把氢转化为甲烷排出体外,也就是俗称“放屁”。而在人体内存在的硫酸盐还原菌,能把过量的氢转化成硫化氢。这气体在中学化学实验中应该闻过的“臭鸡蛋”气味的气体。有好多结肠炎的病人说他们会放很臭的屁。而溃疡性结肠炎病人大便中硫化氢的含量确实要比正常人高4倍。硫化氢具有毒性,所以认为过量产生硫化氢气体能导致大肠发炎。

 但目前,并没有明确溃疡性结肠炎病人中硫酸盐还原菌要比正常人多或更活跃;也不能通过减少食物中的硫酸,减少产生硫化氢而成功治疗溃疡性结肠炎。当然硫酸盐的代谢还是很重要的,肠道内的另外一些细菌能将硫化氢转化为硫酸盐,防止有害气体的积聚,这些有害气体是在溃疡性结肠炎中导致炎症的重要因素之一。

副结核分枝杆菌

这种细菌与导致结核的病原菌相似,能在牛的肠道中引起副结核病。新鲜牛奶中的副结核分枝杆菌无法通过巴氏消毒法灭菌,所以在免疫力低下的病人中容易感染,比如艾滋病患者。而副结核病牛的肠道病变与克罗恩病患者相似,故有人认为副结核分枝杆菌也会导致克罗恩病。因为在许多克罗恩病病人肠内分离出的副结核分枝杆菌量,高于其他肠道疾病。但这并不能说副结核分枝杆菌会导致克罗恩病,也有可能是克罗恩病导致肠道严重损伤而出现的二次污染。因为流行病学研究发现养牛的农场工人发生克罗恩病的比例并不比普通人高。

病人使用抗菌素消灭副结核分枝杆菌能改善克罗恩病,但这些抗菌素并非特异性,它们也有可能同时作用于其他细菌。总之,不大可能是副结核分枝杆菌导致克罗恩病。

普氏粪杆菌

特殊病原体如沙门氏菌或志贺氏杆菌的存在能导致疾病。导致炎症性肠病的原因之一是保护性的能防止炎症的微生物的丢失。在克罗恩病肠标本大便中普氏粪杆菌的含量很低。而这种微生物分泌的化学物质具有抗炎作用。所以,在这类病人中重新注入普氏粪杆菌到正常水平,可能起到治疗作用。但也有相互矛盾性的研究发现,如炎症性肠病治疗效果越好,大便中普氏粪杆菌含量会下降,如果这样看的话,普氏粪杆菌也不是抑制克罗恩病的重要因子了。所以这些结论都是需要进一步研究和证实的。

 

虽然,我们至今没有发现特异的病原菌,只能鉴别出炎症性肠病病人肠道中三分之二的细菌,而在剩余的肠道细菌中曾有发现存在大量嗜氧性细菌,而正常情况下很少有这类细菌。这些肠道内菌群不平衡,引起炎症反应,从而导致疾病的发生。但这也不能解释完全病因,因为在肠易激综合征病人肠道内菌群也有类似的现象,而胃肠道粘膜的炎症较少。也可能是基因因素参与肠道反应而改变细菌的新陈代谢。有研究发现,克罗恩病病人的肠道渗透性增加,而他们的亲属中也能发现这种现象。这有利于细菌渗入肠道深层组织,免疫攻击行为导致组织炎症和疾病。

 

4.  饮食性因素

病人和医生大都认为饮食是导致炎症性肠病的可能病因之一。就像无麸质的饮食能缓解乳糜泻,低FODMAP饮食能缓解肠易激综合征那样,饮食中的一些成分可能诱发了炎症性肠病(可以参看我们编译的《FODMAP饮食指南》如下)。早期,有德国医生认为儿童吃了太多的糖会引起克罗恩病。而在日本研究发现,食用低欧米茄-3和高欧米茄-6脂肪酸的脂肪饮食会导致克罗恩病。也有研究认为每天进食大于30克油酸的橄榄油能降低老年人患溃疡性结肠炎的风险等。


 

后来进一步的临床研究发现,单纯的肠内营养和肠外营养支持,能有效改善克罗恩病。完全胃肠外营养支持治疗,也就是不吃饭,全靠静脉内输入营养,会比较昂贵,并且有一定的潜在危险性,所以目前还是比较少的用在症状较轻的克罗恩病病人中。而肠内营养,无论是使用要素饮食或全面性的营养素,持续食用这类较单一的营养2-3周,能有效地诱导克罗恩病的缓解。这不仅表现在病人的症状会减轻,一些客观的血内的指标如血沉,C-反应蛋白,白蛋白含量等会趋于正常,并且肠道粘膜得到愈合。然而,大约有三分之一的患者不愿意或者不能执行这么长的肠内营养治疗,所以会影响到治疗的成功率。而完全遵守这种饮食治疗的病人中,有80-90%的患者会取得好的效果,这种结果有时还远优于其他一些治疗方法。

下面介绍一些能诱发病症的食物。克罗恩病病人不能耐受的食物谱很广,最常见的是面筋,奶制品,玉米和海产品等,其他较少见的还包括巧克力,肉类和洋葱等。不同的病人有不同的不耐受食物,很难解释某类食物导致了这种疾病。而皮肤点刺试验并不能发现食物的病态过敏反应,另外克罗恩病患者一般的过敏反应并不比正常人高。

然而,如果单单是因为提高了营养,进而改善了炎症反应,很难解释营养治疗有效的机理,因为在患者营养改善以前,炎症指标就已经下降。而要素饮食也不存在内在的抗炎作用,因为它在溃疡性结肠炎中没有作用。早期认为,营养治疗能使肠道休息来解释机理,也不是很合理,因为肠内营养并没有让肠道休息,但具有改善症状的作用。所以,食物并不是克罗恩病的病因,而食物的残渣可能激活了肠道内的异常菌群,进而导致疾病的发展。

 

5.  抽烟

喝酒并不会导致炎症性肠病。但目前很明确一点就是抽烟会影响炎症性肠病,但对克罗恩病和溃疡性结肠炎的作用效果不同。戒烟能减少克罗恩病患者的手术率和延长患者的缓解期,每年的复发率减少40%。所以克罗恩病病人一定要戒烟,包括二手烟的吸入。

相反,吸烟可能对溃疡性结肠炎有一定的益处,但吸烟更有可能导致心脏病,慢性支气管炎和癌症。吸烟对炎症性肠病的作用机理目前仍不知道。尼古丁是香烟的重要组成部分,但用尼古丁治疗溃疡性结肠炎的效果并不那么成功,尼古丁可能就起到轻微通便的作用。吸烟也可能作用于肠道粘膜分泌粘液和白细胞的功能,但具体原因有待进一步研究。

但总的来说,对于炎症性肠病患者最好是戒烟,特别是克罗恩病患者。我们中心对于克罗恩病造口后希望回纳的病友,如果是抽烟的患者,即使是在缓解期,我们一般也会拒绝手术回纳造口,以防很快复发。

 

6.  抗炎镇痛药物

在一些炎症性肠病病例中发现,非甾体类消炎药如阿司匹林,布洛芬,双氯芬酸等是致病因素之一。这些药物在关节炎病人中经常使用,用以缓解关节疼痛和肿胀。它们能抑制前列腺素的产生,导致肠道渗透性增加,使得细菌有机会侵入肠道粘膜层。使用非甾体类消炎药治疗关节炎,停药后1年仍可能在小肠内发现溃疡。

非甾体类消炎药可能导致水样泻和慢性失血,这会让炎症性肠病患者情况更糟糕,所以这类病人尽量避免使用。

 

7.  性激素

    炎症性肠病在青少年中常见,一般高峰见于15-35岁,在老年病人中多见于男性。女性好发于生育期年龄。而女性患者症状会受月经周期的变化而变化,在怀孕期间也会有变化。所以,女性激素在炎症性肠病中的作用很明显。女性激素,特别是孕酮能作用于某些肠道菌群的代谢活性,因为有研究发现,一些细菌在月经前会活跃起来,并在肠道内分解植物细胞壁中的纤维素,形成木质素,通过小便排出。

 

8.  心理因素

如果炎症性肠病的患者没有得到有效的治疗,长期腹痛腹泻,会导致焦虑和抑郁。有经验告诉我们,当我们紧张的时候,如考试或重要比赛前会出现肠道的症状。所以有些医生认为炎症性肠病是属于身心失调导致的疾病,也就是因为心理异常导致了肠道功能的病变,比如有失恋,家庭变故,或感情受挫后发生炎症性肠病的报道。但我们认为不应该全部是心理因素。但有病例报道证明,心理因素会引起炎症性肠病爆发。我们在临床上也碰到这样的病例,因为父母关系或夫妻关系不和,使得这些患者焦虑和恐惧不安,最终出现克罗恩病的爆发。这让人不能不相信焦虑等负面心理异常会导致复发。

心理异常不能导致炎症性肠病,但会使病变加重,具体原因不明,有人认为因为紧张焦虑,过度呼吸吞入大量空气到肠道,含有20%氧气的空气到达肠道后,使得肠内嗜氧细菌过度繁殖,引起炎症性肠病的复发。

 



    总结

目前,导致炎症性肠病的病因并没有完全明确。以上只是简要的介绍一些常见的可能的原因,有助于病人和家属对这个疾病病因的理解。炎症性肠病最初可能是因为胃肠道感染,抗菌素使用,或其他不确定因素使得胃肠道中某些细菌代谢活性增加,而在一些具有基因易感性的人群中,激发免疫系统在攻击细菌导致炎症的同时,也对正常肠道粘膜进行攻击。其他因素包括饮食,女性激素和心理紧张等可能会影响这些肠道菌群的活性。吸烟和服用非甾体类药物会影响到肠道的防御功能。

 

本文是陈春球医生版权所有,未经授权请勿转载。

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发表于:2020-09-20 21:34

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