首页 我的

原创 中医药治疗肿瘤的优势:改造肿瘤细胞及微环境

陈赐慧 主治医师 浙江省中医院 肿瘤科
2013-09-21 1734人已读
陈赐慧 主治医师
浙江省中医院

    恶性肿瘤是目前影响人类健康的头号杀手。近百年来,一系列针对恶性肿瘤的基础和临床研究,在某些如霍奇金淋巴瘤、白血病等治疗敏感性肿瘤中取得较好的疗效,甚至可以达到治愈。然而,大部分的恶性肿瘤却很少能够治愈,患者往往死于肿瘤的复发转移。因此,有部分学者认为应该转变策略,不能仅仅单靠消灭肿瘤,还应该和肿瘤“和平共处”。如Gatenby[1]将肿瘤的治疗模式与进化生态学上治理有害微生物相比较,认为消灭肿瘤实际上会加速癌抵抗和复发的出现,因此控制肿瘤可能比消灭肿瘤更重要。我国肝癌专家汤钊猷教授亦提出“消灭与改造并举”的“中国治癌模式”,强调在最大限度消灭肿瘤的(手术、放疗、化疗、局部治疗)的同时,重视对少量残余肿瘤的调变及肿瘤宿主机体的改造(如生物治疗、中医中药),争取使肿瘤细胞改邪归正,降低侵袭转移潜能,使肿瘤宿主机体不适合肿瘤的生长[2]。改造肿瘤细胞及机体的内环境是中医药的优势所在,与现代医学目前所擅长的消灭肿瘤的手段相结合,临床已取得一定成效,这一思路的转变或许可以成为探索肿瘤治疗途径的一个方向。浙江省中医院肿瘤科陈赐慧

    1消灭还是改造

    近几十年来,对于肿瘤的治疗,综合治疗和个体化治疗的原则已逐步取代传统的单一疗法,其中综合治疗的主体仍是手术、放疗、化疗、局部治疗、靶向治疗等以“消灭肿瘤”为主要目的的疗法,而生物治疗、中医中药等则多以辅助性治疗的面貌出现,尤其是中医药在肿瘤治疗中的作用,以减毒增效为主,单纯应用中医药进行肿瘤复发转移的防治,尚无大宗受认可的临床研究数据,然临床所见,中医药在此方面的作用愈来愈受到研究学者的关注。

    肿瘤的治疗目的,从某种程度上讲即是最大程度的去除肿瘤细胞,并且尽可能延长患者的生存期。从手术治疗肿瘤的历史来看,某些局限性的肿瘤单纯手术切除即可完全治愈,然而相当一部分患者在接受“根治术”甚至“超根治术”的情况下,仍出现远处的复发转移,使人们认识到早期肿瘤即属于全身性疾病。目前大部分肿瘤均采取综合治疗的以尽可能的去除肿瘤细胞,然而仍有相当一部分的患者因为肿瘤的复发转移而死亡,这一现象使我们意识到,试图完全消灭肿瘤细胞并非根本之道。

    从生态学的角度,恶性肿瘤细胞的增殖、侵袭与播散与害虫对植物的掠夺过程高度相似,后者也经历了“赶尽杀绝”到“共同生存”的治理措施,并取得了较好的效果。同样的,由于肿瘤组织内含有大量的肿瘤细胞,其分化程度和表型并不完全相同,当放疗或者化疗等治疗杀伤敏感的肿瘤细胞时,一方面部分肿瘤组织中心的细胞因为缺氧或者缺乏血供并未受到伤害,另一方面,对治疗不敏感的部分肿瘤细胞进一步增殖,或者通过DNA修复等方式增强耐药反应,如此反复,经过不同的治疗之后,往往培养出类似于“超级细菌”的“超级肿瘤细胞”,恶性程度高,而且对治疗没有反应,从而加速患者的死亡,减少生存时间。目前有研究表明,针对化疗、放疗、靶向治疗等均可出现耐药现象,而当停止治疗的时候,耐药即消失。另外,敏感肿瘤细胞和耐药肿瘤细胞也存在相互竞争的关系,敏感肿瘤细胞可以在一定程度上抑制耐药肿瘤细胞的增殖[1]

    消灭肿瘤细胞在一定程度上可以治愈肿瘤,在部分患者身上却表现为缩短其生存时间,反而不如带瘤生存。因此,对于恶性肿瘤的治疗,不但需要消灭肿瘤,对于部分经过选择的患者,需要改造肿瘤细胞及机体的环境,从而使长期带瘤生存成为可能。中医药历来强调平衡的观念,在肿瘤治疗上体现为平衡人体和肿瘤的状态,从改造肿瘤和改造肿瘤的微环境入手,使人体和肿瘤之间重新恢复一种平衡的状态,在这种状态下,肿瘤细胞不增殖或者增殖缓慢,带瘤生存,从而延长患者的生存时间,提高生活质量。

    2改造肿瘤细胞:诱导分化

    肿瘤细胞与正常细胞的区别主要在于分化障碍,即由于某些内外因素激活了原癌基因,引起细胞正常分化过程的中断,从而返回原始胚胎细胞表型,即去分化(dedifferentiation)状态,其恶性表型是多种因素相互作用导致去分化和过度增殖的结果。1960年Pierce首先发现小鼠睾丸畸胎瘤细胞可自发地分化成良性的正常细胞,开启了进行诱导分化研究的思维方向。1978年,Sachs发现小鼠白血病细胞系的异常分化在某些物质作用的下,可以发生逆转,这些物质可以抑制增殖和诱导分化,因此提出了分化治疗(differentiation therapy)的概念。诱导分化疗法是指应用各种化学药物,诱导肿瘤细胞分化并逆转其增殖、浸润、转移等恶性表型,使其成为正常或接近正常细胞,即再分化(redifferentiation)或肿瘤逆转,从而达到治疗的目的[3]。80年代世界各国学者研究相继证明维甲酸和异构体维甲酸作用于 HL260和 U937细胞株细胞,有诱导分化作用。我国的王振义教授应用全反式维甲酸 (ATRA) 治疗急性早幼粒细胞白血病(APL) 获得了 72%的完全缓解,使临床应用诱导分化剂治疗白血病成为一种可能。另一种由中国古代的“砒霜”发展而来的三氧化二砷(As2O3),被制成“癌灵一号”治疗白血病,之后张鹏等采用单一的 As2O3注射治疗急性早幼粒细胞性白血病获得较高的疗效。这两种药物成为目前主要的诱导分化剂。目前诱导分化剂主要有以下几类[4]:(1)维甲类化合物,由维生素A衍生而成,包括视黄醇、视黄醛、视黄酸等;(2)细胞因子,如粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子、干扰素、转化生长因子等;(3)极性化合物,如二甲亚砜、甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺等;(4)化疗药物,如蒽环类药物、氨甲蝶呤、阿糖胞苷等;(5)中药提取物,如皂苷Rh2、大蒜油、丹参酮、大豆甙元等;(6)其他,如丁酸钠、苯乙酸、维生素D3等。

    除了应用于白血病之外,在实体肿瘤的研究上,诱导分化也产生了一定的效果。如黑色素瘤、肝细胞癌肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、恶心淋巴瘤等,大量基础实验和临床观察均证明了诱导分化剂的作用。

    中医对病因的认识,主要是正与邪的失衡。邪可由内生,亦可由外来,然而此二者均由都是由正气转化而来。正常情况下组成人体并行使生理功能的精血津液等即为正气,在各种因素的作用下,因代谢异常或处于不当的位置,而产生了气逆、气滞、血瘀、痰饮、水湿等,转化成为了邪气。如《医经秘旨》所言“要知邪气即吾身中之正气,治则为正气,不治则为邪气。”而外来的“六淫之邪”,“淫者,过也,过其度量谓之为淫”,正常的六气“至而太过”,或者“未至而至”,使其性质由正而归邪。恶性肿瘤细胞正是这一正邪转化的典型表现,正常的细胞在各种内外因素的影响下变成具有恶性增殖能力的肿瘤细胞。

    根据正邪可以相互转化之理,正气可以转变为邪气,在某种程度上邪气也应该可以转变为正气。临床治疗扶正与祛邪两大法则,其中祛邪之法,虽言邪去而正复,但实际上仍应归属于拨乱反正、纠偏复正之类。如气机失常,表现为上逆,当降逆以复正。血停表现为瘀血,则以活血化瘀之法使血液流通以复正。水湿痰饮积聚,则以温化津液、化痰以复正[5]

    目前已有大量的研究表明中医药在肿瘤诱导分化方面的作用,中药对肿瘤细胞诱导分化研究,在细胞、基因水平上,调节其增殖与分化控制的失调,使肿瘤细胞发育成为成熟细胞并丧失恶性表型特征,从细胞水平上也是一种“扶正”治疗。其疗效标准是分化指标的出现,肿瘤恶性特征的消失,生存期的延长而不是或不仅仅是肿块大小的变化。这就为中医药“扶正培本”治疗法则开拓了思路[6]。因此,对于肿瘤的治疗,应用改造肿瘤细胞,使其改邪归正,成为治疗肿瘤的值得探索的一条途径。

    3改造机体环境:调节肿瘤微环境

    1889年近代病理学之父Paget提出了著名的关于肿瘤生长的“种子与土壤学说”,该假说将肿瘤细胞比喻为“种子”,而将肿瘤生长的环境比喻为“土壤”,并认为肿瘤细胞可以通过血液和淋巴播种到其它组织并能使其周围细胞的性质改变,而且在癌症的转移过程中,一些特定器官可以提供适合特定转移灶生长的环境[7]。最新研究发现在转移之前原发肿瘤可能已经在开始准备“土壤”,以营造生存环境。正常细胞与其周围的组织环境之间存在动态平衡,两者之间的共同作用可以调控细胞的活性,决定细胞增殖、分化、凋亡以及细胞表面相关因子的分泌和表达。而肿瘤发生恶变的过程则是不断打破这一平衡的恶性循环过程。肿瘤细胞不断增殖,就需要不停地建立适于自己生长的外部组织环境。这一规律贯穿于整个肿瘤发生、进展的过程,是肿瘤不断恶变并发生转移的基础[8]。这一不断被塑造的组织环境即被称为肿瘤微环境。肿瘤微环境主要包含细胞(如成纤维细胞、胶质细胞、上皮细胞、脂肪细胞、炎症细胞、免疫细胞和血管内皮细胞等)、细胞间质和细胞外因子(如EGF、VEGF、FGF、HGF、趋化因子等)。其特点主要有低氧、酸性、间质高压、炎症、免疫抑制等。

    中医学对于肿瘤的认识,认为其是局部(肿瘤)属实,整体(人体)属虚,但是却又虚实夹杂,非单一为病。从病因而言,癌毒即为“种子”,而机体正常的内环境即为“土壤”,正常的机体内环境并不适合肿瘤细胞的生长,当各种因素引起机体内环境发生变化,并且经过肿瘤细胞的不断发展,可以将肿瘤细胞周围的微环境改造成适合肿瘤生长的环境。其微环境存在的肿瘤相关免疫抑制、酸性、低氧、炎性及新生血管的生成,共同构成了局部“虚、毒、痰、瘀”并存的病理状态,而从整体而言,以免疫抑制为主的正气亏虚为主要表现。当肿瘤相关微环境形成时,表明机体的内环境的平衡被打破,这种内环境朝着适合肿瘤发展的方向演变,形成恶性循环。

    因此,中医药治疗肿瘤所采用的扶正、解毒、化痰、活血化瘀等治疗法则,实际上在一定程度上均能改变肿瘤微环境的状态,重新转向正常的人体内环境,从而不适合肿瘤细胞的生长而达到治疗肿瘤的目的。而对于经过手术、放疗、化疗等手段,大部分肿瘤细胞被杀灭的情况下,肿瘤和人体取得了一种“阴阳平衡的稳态”,这种状态时刻发生变化,肿瘤是否发生复发或者转移取决于这种平衡是否会再次被打破。应用中医药可以随时调整这种平衡,使其保持在一定的稳态区间之内,从而防止肿瘤的复发转移。

    中医药在肿瘤的支持治疗、辅助治疗及防止复发转移方面取得了一定的效果,改变传统消灭肿瘤细胞的治疗思路,将消灭和改造结合起来,从改造肿瘤细胞和调节肿瘤微环境的角度,将为肿瘤的防治做出一定的贡献。

 

参考文献

[1] Gatenby R A. A change of strategy in the war on cancer[J]. Nature,2009,459(7246):508~509.

[2] 汤钊猷. 现代肿瘤学[M]. 第三版. 上海:复旦大学出版社,2011:9.

[3] Leszczyniecka M, Roberts T, Dent P, et al. Differentiation therapy of human cancer: basic science and clinical applications[J]. Pharmacol Ther,2001,90(2-3):105~156.

[4] 董倩,姜达. 实体瘤诱导分化治疗研究现状[J]. 肿瘤学杂志,2004(6):443~446.

[5] 陈钢. 正邪关系补论[J]. 成都中医药大学学报,2005(1):1~3.

[6] 花宝金. 中药有效单体对肿瘤细胞诱导分化及凋亡的机制研究[J]. 中国中医基础医学杂志,2002(7):63~65.

[7] Fidler I J. The pathogenesis of cancer metastasis: the 'seed and soil' hypothesis revisited[J]. Nat Rev Cancer,2003,3(6):453~458.

[8] Gupta G P, Massague J. Cancer metastasis: building a framework[J]. Cell,2006,127(4):679~695.

有帮助
期待更新

陈赐慧 主治医师

浙江省中医院 肿瘤科

问医生 去挂号

更多文章

中医药治疗肿瘤的优... 的相关咨询
由于相关规范,IOS用户暂不可在小程序订阅