如何提高幽门螺杆菌根除治疗成功率

如何提高幽门螺杆菌根除治疗成功率

了解幽门螺杆菌根除治疗的原因

理想的幽门螺杆菌根除方案的根除率应超过95%。随着时间的变迁，幽门螺杆菌根除率的降低问题日益严峻，即便给予补救治疗仍有部分患者根除治疗失败。导致根除治疗失败的原因是多方面的，包括幽门螺杆菌菌株本身的因素、宿主因素、环境因素、不同临床疾病以及治疗方法等。

细菌因素

幽门螺杆菌对抗生素产生耐药是导致根除失败的最主要原因 幽门螺杆菌通过其自身染色体的突变，可对多种抗生素产生耐药，尤其是幽门螺杆菌对甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星耐药的广泛流行，是导致治疗失败的重要因素。但在根除治疗失败的患者中约有50%不能用细菌耐药解释，而是与其他原因有关。

幽门螺杆菌定植部位的差异影响根除治疗的疗效 有研究发现存在于胃窦和胃体交界区的幽门螺杆菌可能会逃脱抗生素的作用，这可能是由于交界区的组织结构不同于胃窦或者胃体，使得定植于该部位的幽门螺杆菌的生物学行为亦与胃窦或者胃体的幽门螺杆菌不同，从而使其对抗生素不敏感而导致治疗失败；研究发现在单独使用抑酸剂治疗时，定植在胃窦的幽门螺杆菌数量明显降低，胃体的数量则明显升高，这种现象有可能与临床上患者在治疗前使用质子泵抑制剂（PPI）后再行根除治疗的疗效降低有关。

细菌球形变是导致治疗失败的重要原因之一 在用抗生素治疗失败后，幽门螺杆菌会发生球形变，这种球形变幽门螺杆菌对抗生素不敏感，目前认为球变幽门螺杆菌以两种形式存在：一种是已经死亡或变性的幽门螺杆菌，另一种是虽未死亡，但不能培养传代的非生长活跃期的幽门螺杆菌。在停用抗生素2-4周或更长时间后，发生球形变的细菌多会恢复原来的活性，这种球形幽门螺杆菌不仅是导致幽门螺杆菌根除失败的重要原因，而且还具有传染性。

细菌负荷量过高时根除治疗的成功率降低 当胃内定植的细菌负荷量过高时，巨大的细菌负荷会产生接种物效应，使幽门螺杆菌黏附于胃黏膜细胞并形成一层对其具有保护作用的生物被膜，部分细菌会进入到细胞内，因而使幽门螺杆菌不能与抗生素接触而导致治疗失败。大量的细菌负荷还会导致幽门螺杆菌表型耐药株的产生，当抗生素治疗中断后，这种表型耐药株仍然可以复活增殖，导致治疗失败。

尿素呼气试验的检测值可以半定量的反应细菌负荷量的高低，当其检测值高于正常值上限10倍时，常提示细菌负荷量可能过高。

宿主因素

提高胃内pH可以增加幽门螺杆菌根除治疗的疗效 胃内酸度的pH范围可以从2到7.2，多数抗生素在低胃酸环境下对幽门螺杆菌没有明显抗菌活性，在体内应用抗生素治疗幽门螺杆菌感染时，需要将胃内pH值提高到5.5以上。因此在治疗幽门螺杆菌感染的方案中均需加入抑酸剂质子泵抑制剂（PPI）以提高胃内pH值，从而提高抗生素对幽门螺杆菌的抗菌活性；近年上市的新型钾离子竞争型酸阻滞剂，其所具有的首剂即全效、持续抑酸、不受宿主药物代谢基因型多态性影响的特点，为进一步提高幽门螺杆菌根除治疗的疗效提供了可能。

宿主药物代谢基因型影响幽门螺杆菌根除治疗疗效 质子泵抑制剂（PPI）的代谢主要通过CYP2C19途径，CYP2C19基因多态性影响含PPI根除治疗方案的疗效，强代谢型者由于PPI清除率高，其血药浓度明显低于弱代谢者，除Hp对抗生素产生耐药以外，CYP2C19的强代谢型也是导致根除治疗失败的一个重要原因。

患者依从性差是导致幽门螺杆菌根除治疗失败的重要原因 患者依从性差不但容易导致根除治疗失败，而且由于不规范服药，还容易导致幽门螺杆菌对抗生素产生耐药性，使得以后的治疗更加困难。

吸烟影响幽门螺杆菌根除治疗疗效 已有很多研究显示吸烟会降低幽门螺杆菌的根除率，一些研究提示吸烟的十二指肠溃疡患者的幽门螺杆菌的根除率明显低于不吸烟患者。

口腔环境可能是幽门螺杆菌根除治疗反复失败或者复发的原因之一 口腔幽门螺杆菌可能是根除失败或复发的重要原因，并可能是幽门螺杆菌传播的重要途径。由于口腔菌斑中的微生物具有独特的“生物膜”结构，常规根除治疗对口腔幽门螺杆菌治疗无效，在根除治疗同时进行口腔洁治有可能提高幽门螺杆菌根除率。

环境因素

一般建议在根除治疗结束至少4周后再检查确定是否根除成功，但在患者等待复查期间就有可能已经复发或者再感染。流行病学调查研究提示幽门螺杆菌感染主要与生活环境及生活习惯有关，显示出明显的人群或家庭的集聚性，提示幽门螺杆菌的重要传播途径是人→人的传播，而经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥挤以及非自来水水源等因素都是幽门螺杆菌感染或者再感染的高危因素。

治疗方案

抗生素的选择是幽门螺杆菌根除治疗成败的关键因素 初次治疗时选择或复治时重复选择对幽门螺杆菌已经产生耐药的抗生素是导致治疗失败的重要原因之一，如在补救治疗中重复选择容易产生继发性耐药的抗生素（如克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星）是导致补救治疗失败的重要原因。

有研究发现在患者首次治疗时如果选用阿莫西林和克拉酶素的组合，则在治疗失败后二次根除治疗的根除率要高于含甲硝唑或左氧氟沙星的组合。由于幽门螺杆菌对左氧氟沙星的耐药问题日益严重及其对整体治疗策略的影响，近年国内外指南均已将含阿莫西林和左氧氟沙星的三联或四联疗法列为二线方案，而不建议用于首次根除治疗。

因药物不良反应而停药是导致根除治疗失败的原因之一 由于药物不良反应，如患者对药物过敏或者不能耐受，使患者被迫停药，不能完成治疗，也是导致根除治疗失败的重要原因。

治疗方案不规范可导致根除治疗失败 不规范的治疗方案，包括药物的选择、剂量、疗程及服药方法等，容易导致幽门螺杆菌发生球形变及其耐药菌株的产生。不规范的治疗，不但可能导致患者的治疗失败，还可能导致患者不良反应发生的风险增加。

如何提高幽门螺杆菌根除率

遵循个体化的治疗原则 在制定治疗方案时，应注意询问患者既往抗生素的应用史，避免重复选择容易导致继发耐药的抗生素；对于2次经正规方案治疗失败的患者，需重新进行评估，对于需要接受治疗的患者，可以考虑进行药物敏感试验选择敏感抗生素治疗；由于幽门螺杆菌对抗生素耐药问题日益严重，随着细菌耐药性检测商品化试剂盒的开发和临床应用，如能够在患者首次接受治疗之前即进行细菌的药物耐药性检测，选择敏感抗生素，不但能够提高首次治疗的疗效，还可以减少不必要的抗生素的应用及耐药菌株的蔓延。有研究提示，患者获得成功根除治疗的次数越少，其从幽门螺杆菌根除治疗中的获益越大，即首次治疗即获得成功的患者受益最大，其原因考虑可能与治疗过程中所应用的抗生素种类越少、抗生素对感染者胃肠道微生态环境的影响程度越小和持续时间越短有关。

提高患者依从性增加疗效 在选择治疗方案时，了解治疗药物的特性，充分了解患者的相关信息，如性别、年龄、身高、体重、合并基础疾病及用药史、既往抗生素应用史、药物过敏史等，注意避免药物相互作用，个体化选择合理的治疗方案，以降低不良反应发生风险；在治疗之前，与患者进行充分的沟通，了解患者治疗意愿的强度，告知其详细的服药方法及其在治疗中可能出现的不良反应，可以提高患者的依从性，降低治疗失败的风险。

探索其他方案对中国患者治疗的可行性 不含铋剂的四联疗法在国内并未被推荐：如伴同疗法（PPI+三种抗生素）、序贯疗法（前5天，PPI+阿莫西林，后5天PPI+克拉霉素和甲硝唑）、杂交疗法等，对于这些方案国内一些临床研究显示其疗效欠佳，所以我国共识未推荐这些方案。含铋剂的四联疗法是近年中国共识中推荐的首选方案。

高剂量二联疗法值得进一步的探索：高剂量二联疗法的组成为PPI+阿莫西林，疗程一般14d，该方案通过适当增加PPI和阿莫西林的给药频率和剂量，提高其根除率，近期国内已有多项研究显示该方案对中国患者具有良好的根除疗效、且患者的不良反应发生率显著低于含铋剂四联疗法。美国胃肠病学会（ACG）2017年发表的关于幽门螺杆菌诊疗临床指南已推荐该方案用于临床根除治疗。近年新一代可逆性钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）在临床的应用，其快速、强劲、持续的抑酸作用，为提高幽门螺杆菌的根除治疗的成功率提供了新的可能，尤其该药在二联疗法的应用前景广阔。

辅助治疗可以减少抗生素相关不良反应并提高根除疗效 随着幽门螺杆菌对抗生素耐药问题日益严重，非抗生素辅助疗法开始受到研究者们的重视。在治疗方案中应用益生菌，可以减少患者不良反应，从而提高患者对治疗的依从性。对抗菌植物药的开发，也是近年的研究热点，已发现有多种植物成份对幽门螺杆菌具有抗菌活性，其与抗生素联合具有降低细菌对抗生素耐药性及协同抗菌作用。寻找新的非抗生素药物以及疫苗的开发研究，以提高幽门螺杆菌根除疗效、降低幽门螺杆菌致病性或者减少治疗中的不良反应，是未来研究的一个趋势。