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转载 预防性附件切除指南

成磊 副主任医师 齐鲁医院青岛院区 妇产科
2013-10-21 557人已读
成磊 副主任医师
齐鲁医院青岛院区
2010年更新:本指南由ACOG临床指南学术委员会编写。本指南的内容用于协助妇产科临床医生在工作中处理相应的临床问题。本指南并非唯一的临床处理流程。在具体临床实施过程中,应根据患者的个体情况、本身经济情况,以及医疗机构的具体条件,对本指南内容进行相应的变化。
 
在美国,每年有600,000例子宫切除手术,其中有一般同时行附件切除术(1)。全子宫切除同时行附件切除手术,其目的在于减少卵巢癌的发病风险,或降低良性卵巢肿瘤、子宫内膜异位症和盆腔痛的发病率或与此相关再次手术的风险。有一类女性卵巢癌和乳腺癌的发病风险增加,从降低卵巢癌、乳腺癌和输卵管癌的角度出发,她们应是预防性附件切除的适应人群。本文的目的是为针对妇女在子宫切除同时行选择性附件切除的益处和风险提出咨询流程,并对预防性附件切除提供指导。山东大学齐鲁医院(青岛)妇产科成磊
 
背景
预防性或选择性附件切除,即从切除卵巢中获得预防长期患病率或死亡率的益处。预防性附件切除即意味着手术时卵巢是正常的。附件切除手术可以是独立的预期手术,也可以是与其他预期手术同时进行,如全子宫切除或结肠切除术。选择性附件切除通畅是指在其他有手术指征的手术中切除卵巢,他与预防性附件切除不是完全相同的概念。
绝经前、自然和手术绝经后的卵巢生理
发达国家的平均绝经年龄为51.4岁(2)。绝经后,由于卵泡闭锁雌二醇水平下降90%(3,4),而雌酮成为主要的雌激素成分。绝经后,雌酮主要为肾上腺分泌的雄烯二酮在外周经脂肪组织中的芳香化酶转化而来。绝经后,肾上腺持续分泌少量孕酮。在自然绝经的过程中,由绝经前的激素状态转变成绝经后状态平均至少需4年(5)。
随着育龄期年龄增长,血清中雄激素水平下降,但未及雌激素减少的程度。由于卵巢产生减少,雄烯二酮水平下降约50%(3,6,7),而肾上腺分泌的雄激素仍保持稳定。卵巢间质持续分泌睾酮,但下降约30%(3,6,7)。从最后的月经期前开始,肾上腺雄激素的前体,脱氢表雄酮(DHEA)的生物活性即开始下降(7)。
手术绝经患者观察到的生殖激素情况,与绝经后女性非常类似。在绝经前女性中,卵巢切除后血清睾酮和雌二醇浓度平均分别下降50%和80%(8)。
癌症预防
美国癌症协会预测,2007年美国将会有22,430例新发卵巢癌,估计15,280例患者死于卵巢癌。一般人群中卵巢癌的终身发病率为1:70,或1.4%。目前的卵巢癌筛查方法还不能发现早期的侵袭性卵巢癌,卵巢癌发病率和死亡率的降低更少。最有效的预防卵巢癌的方法及切除卵巢及输卵管。据估计,如果对40岁或以上切除子宫的患者,术中行选择性附件切除术,每年大约能预防1,000例卵巢癌发生(10)。对于曾于40岁及以上切除子宫的女性,大约5-10%会患卵巢癌(11)。对于卵巢癌一般风险的绝经前患者,需要权衡降低肿瘤风险的益处与提早丧失雌激素分泌功能之间的利弊。
明确遗传学上卵巢癌高危的患者,对于确定哪些患者会从预防性附件切除术中受益非常重要(见框图:子宫切除术中行卵巢切除Vs保留卵巢)。如图所示危险因素增加的女性占所有卵巢癌的10-15%,如果确定了高危因素,则这部分人能从预防性切除附件中获益(12-14)。其他增加卵巢癌风险的因素包括,未产、孕次少、年龄和卵巢癌家族史(15)。妇女健康倡议(WHI)的资料尚不足以确定雌激素治疗是否显著增加卵巢癌的发病风险(16)。促排卵药物与卵巢癌发病风险之间的联系也不甚明确(17)。
卵巢癌的保护性因素包括:妊娠、双侧输卵管结扎、保留卵巢的子宫切除术,口服避孕药(15,18-20)。
识别卵巢癌遗传风险增加的患者即能为预防大多数遗传性卵巢癌提供机会(15,,18-20)。相对于在所有40岁以上普通风险的妇女都在切除子宫的同时选择性切除附件,如此便能以更少的卵巢切除手术,预防更多真正有风险的卵巢癌发生。
卵巢癌的遗传易感性,在所有卵巢癌高危因素中是影响最大的一种。卵巢癌危险性最高的患者是遗传性乳腺癌-卵巢癌人群,其次为遗传性非息肉性结肠癌(HNPCC)。具有遗传肿瘤风险的家族史信息为:癌症发病年龄早、一级亲属发病、数代人均有患癌症;一个人体不同时间发生双侧的共生肿瘤(双癌,多癌);在家族一侧出现癌症聚集(见“BRCA检测推荐标准”)。

 

BRCA检测的推荐标准
非德系犹太人妇女
� 2位1级亲属患乳腺癌,一位亲属乳腺癌诊断年龄小于50岁
� 任何年龄,3个或以上1级或2级亲属患乳腺癌
� 1级或2级亲属中患卵巢癌和乳腺癌
� 1级亲属中患双侧乳癌
� 2个或以上1级或2级亲属任何年龄患卵巢癌
� 1级或2级亲属中有人既有卵巢癌又有乳腺癌
� 男性亲属患乳癌
德系犹太人的遗传谱系
� 任何1级亲属患乳癌或卵巢癌
� 家族中同侧亲属中有2个2级亲属患乳癌或卵巢癌
U.S. Preventive Services Task Force. Genetic risk assessment and BRCA mutation testing for breast and ovarian cancer susceptibility: recommendation statement. Ann Intem Med 2005; 143:355-61.
 
遗传性卵巢癌乳腺癌患者提示癌症的信息有:早发病(50岁以前,包括50岁),双侧乳癌、上皮性卵巢癌(任何年龄发病),男性乳癌,胰腺癌,早发的前列腺癌。如果BRCA1或BRCA2突变来自于父系家族,或女性成员很少的家系,癌症病史可能削弱或消失(21)。大多数遗传性乳腺癌卵巢癌由BRCA1和BRCA2基因的遗传性突变导致,导致卵巢癌的终身发病风险为20-50%,乳癌为60-85%(21,22)。所有卵巢癌患者中,有10-15%有BRCA1和BRCA2的遗传性突变。由于出现基础突变,某些人群中BRCA突变基因携带者的比率较普通人群更高。BRCA1和BRCA2的3个基础突变可见于2-2.5%的德系犹太人(23,24)。在德系犹太人中,更多的乳腺癌和卵巢癌与BRCA1和BRCA2的遗传性突变有关(21,23,25,26)。
与HNPCC相关的癌症种类有结直肠、子宫内膜、胆管、胃、脑和泌尿系。由于HNPCC在两性中引发的癌症相同,HNPCC妇女可能较遗传性乳腺癌卵巢癌患者有更明确的家族史。HNPCC的诊断标准已经被修正包括妇科和其他非结肠癌(27)(见“BRCA检测的推荐标准”及“修正的HNPCC诊断标准”)。遗传性费息肉性结肠癌或Lynch综合征是因DNA错配修复基因MSH2、MLH1、PMS2和MSH6突变导致。HNPCC最常见的肿瘤是结肠癌和子宫内膜癌。HNPCC妇女终身患内膜癌风险是40-60%,卵巢癌是8-10%(28,29)。
 

 

修正的HNPCC诊断标准
� 3个及以上亲属患HNPCC相关性癌,包括结肠、内膜、小肠、输尿管或肾盂。
� 2个或以上连续的世代受累
� 至少在1例亲属肿瘤诊断年龄小于50岁
� 在所有结肠癌中,应除外家族性腺瘤性息肉病
Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, et al. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology. 1999; 116:1453-6
 
临床问题及建议:
全子宫切除手术同时,决定是行选择性附件切除还是保留卵巢,有哪些因素需要考虑?
需要考虑多种因素,如患者年龄、卵巢癌的遗传风险(见框图,“BRCA检测的推荐标准”和“修订后的HNPCC诊断标准”),动脉硬化、骨质疏松、易感性、如果保留卵巢后续再行卵巢手术的风险,以及关于生活质量的考虑。年龄是需要考虑的首要因素。40岁不排卵的女性总仅有4%会在其45岁时绝经(30);故需要考虑绝经前女性未切除卵巢时,卵巢仍有产生雌激素的积极作用,以及某些人群对激素治疗的依从性较差。因此,对于卵巢癌遗传风险不高的绝经前患者,强烈建议保留正常卵巢。然而,鉴于绝经后女性卵巢癌的风险,应考虑建议此类患者在子宫切除同时切除卵巢。目前尚无证据证明开腹或腹腔镜增加切除附件手术,发生并发症的机会与不切除是否有差异。
附件切除对长期生存率是否有影响?
流行病学研究表明,提前绝经(自然或手术)而未行激素治疗与后续心脏病、骨折、认知受损、痴呆、帕金森症风险上升、长期生存下降有关(31-38)。前瞻性的人群研究表明,绝经年龄,无论是自然或手术(其后未予激素治疗),是决定长期生存最重要的因素(31,34,39,40)。这些研究表明,总体上看,50岁以后绝经妇女较50岁或以前绝经妇女,所有原因导致的死亡率较低。一项研究显示,总生存率与缺血性心脏病风险降低显著相关(危险比HR=0.98每年[95%可信区间CI,0.97-0.99],而与致死性子宫和卵巢恶性肿瘤风险增加呈负相关(HR=1.07每年[95%CI,1.01-1.12])(34)。
一项研究利用决策分析计算因良性疾病行全子宫切除时,选择性切除附件的最佳年龄,结果认为,对于卵巢癌一般风险的患者,65岁前保留卵巢对长期生存是有益的(41)。该决策分析结果尚有争议,目前还没有大型的前瞻队列研究支持该结果。(31,40,42)。
保留卵巢后多长时间可能需再次手术?
已有报道,保留一侧卵巢患者因卵巢疾病需再次手术的机会较保留两侧卵巢的患者高2倍(7.6% vs 3.6%)。大多数患者是在全子宫切除术后5年内,因盆腔痛或盆腔包块行再次手术。如果保留卵巢,子宫内膜异位症、盆腔炎症、慢性盆腔痛的患者接受再次手术的风险更高。对于此类患者,应权衡保留卵巢的获益和再次卵巢手术风险之间的利弊。
对于行附件切除手术的患者是否建议其进行激素治疗?
尚无随机对照研究对小于50岁女性使用雌激素治疗进行观察。对于50-79岁切除子宫的女性(平均63岁),使用长达7.2年的雌激素治疗未见增加乳腺癌或心脏病风险(42,42)。但发现血栓栓塞性疾病和中风的风险增加(42,43)。
切除附件或保留卵巢是否影响患者生活质量
切除附件最主要的损失即丧失自然的卵巢激素分泌。雌激素治疗能缓解大多数由切除附件导致的临床症状(如,潮热、阴道干涩、易激惹、情绪多变)。其他可能发生的负面情况包括因卵巢分泌雄激素产物下降导致的自我评价改变和性欲下降,但通过雄激素替代可以改善情绪、性欲和骨矿物质密度(44-48)。数个对普通人群中绝经前女性进行的研究表明,尽管卵巢切除术后卵巢性激素水平降低,但总体的性功能没有改变(49)。
睾酮治疗可能的获益情况需进一步权衡,因为它有增加乳腺癌和心血管疾病的风险。目前研究表明绝经后激素治疗中睾酮和孕激素治疗是乳癌风险的关键影响因素(50,51)。
保留卵巢的禁忌症有哪些?
卵巢癌非常高危的患者——尤其是有明确的遗传性卵巢癌乳腺癌易感性或遗传性非息肉性结肠癌(HNPCC或Lynch综合征)的患者——不适宜保留卵巢。对于有个人或家族病史的患者可建议其进行特定的遗传咨询,以帮助明确其患卵巢癌的风险。其他保留卵巢禁忌症包括侵袭性卵巢癌或子宫内膜癌。对于想保留生育功能的恶性生殖细胞肿瘤、性索间质肿瘤和交界性肿瘤则不一定行双侧附件切除。
对于考虑行预防性附件切除的女性,遗传咨询和检测的目的是什么?
美国预防服务工作组(U.S. Preventive Services Task Force)建议,对于家族史提示可能有BRCA1和BRCA2突变的女性应推荐其进行遗传咨询并行BRCA检测(52)(见框图“BRCA检测的推荐标准)。父系和母系的家族史都很重要。约2%的美国女性符合上述推荐标准,要在其癌症风险高峰年龄到来前识别出这些患者,妇产科医生起非常重要的作用。
遗传咨询能够明确卵巢癌以及其他脏器癌症的风险。因遗传性卵巢癌乳腺癌或HNPCC导致卵巢癌风险增加的妇女,还有其他脏器癌症的风险,因此需要更严密的监测或预防预措施。患遗传性卵巢癌乳腺癌的患者应进行乳腺MRI联合乳腺钼靶呈像进行乳癌监测,并对是否性预防性乳房切除进行资讯(53-57)。HNPCC患者应每年行结肠镜并切除所有息肉(57)。卵巢癌的风险应与其他癌症风险一并考虑,而非孤立看待。
遗传检测还能有机会明确其他未发病家庭成员的风险,找到真正高危的个体进行严密的随诊或预防措施;对其他没有遗传家族风险的亲属,则能免于额外的干预。
预防性附件切除的效益有多大?
BRCA1和BRCA2突变基因携带者接受附件切除后,能减少80-90%卵巢癌的发病风险(13,58),如果在绝经前手术,还能降低大约50-60%的乳腺癌风险。因此,对BRCA1和BRCA2突变的女性应在其完成生育后(最好在40岁之前),行双附件切除术。但附件切除术后女性仍有原发性腹膜癌的风险。一项大样本的注册研究结果显示BRCA突变基因携带者行预防性附件切除术后20年,原发性腹膜癌的风险为4.3%。许多原发性腹膜癌在预防性附件切除术后2年内发生,提示在预防性附件切除时,可能有隐性的癌灶被忽略了(58)。如果在预防性附件切除时未切除输卵管,则原发腹膜癌的风险更高,提示卵管内的隐藏癌灶可能种植在腹膜上(59)。
HNPCC患者行全子宫及双附件切除能有效降低其内膜癌和卵巢癌的风险,应在完成生育后实施该手术(57,60)。
患乳腺癌的患者应何时行双附件切除术?
有卵巢癌高危的乳腺癌存活患者应行双附件切除术。不到5%的乳癌妇女有BRCA1的体细胞突变,但BRCA1突变在年轻的乳癌患者,或者有乳腺癌和卵巢癌家族史的乳癌患者更常见。家族成员仅罹患乳腺癌,且BRCA1和BRCA2突变检测阴性的患者,其卵巢的发病风险无明显升高(61)。而BRCA1或BRCA2突变阳性的乳癌患者的终身卵巢癌发病风险为20-50%,发生第二乳癌的风险为40-60%(62,63)。因此,德裔犹太人任何年龄发病的乳癌患者、非德裔犹太人40岁以前发病的侵入性乳癌患者、有明确父系或母系乳癌或卵巢癌家族史的乳癌患者,应考虑进行遗传咨询及遗传检测。
接受激素治疗的乳癌患者也可行附件切除术。对于绝境前激素敏感的乳癌患者,联合附件切除较单纯应用他莫昔芬(TAM)治疗更有效(64)。对于接受化疗的绝经前乳癌患者,附件切除是否能使其获益更多尚不确定(64)。对于接受化疗且大于40岁的绝经前患者,引发的绝经状态可能抹去切除附件的益处(65)。也有报道显示,小于35岁接受化疗的激素敏感型乳癌患者,卵巢切除可能使其获益(66)。雌激素受体阳性的转移性乳癌首先行进积极的激素治疗,包括药物或手术抑制卵巢功能(67,68)。芳香化酶抑制剂越来越多地被用于雌激素敏感型乳癌的辅助治疗(69)。芳香化酶抑制剂会刺激绝经前妇女的卵巢功能,使循环中雌二醇水平升高。故绝经前患者若使用芳香化酶抑制剂,需要同时抑制卵巢功能,与长期应用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂抑制卵巢功能相比,附件切除或许是较为符合成本效益的方法。对于化疗期间闭经的患者,芳香化酶抑制剂可能刺激残余卵巢功能。对这些患者,监测血清雌激素水平非常重要,据此发现卵巢刺激并确定是否需要抑制或切除卵巢。
遗传性乳腺癌卵巢癌患者切除附件后,是否能进行绝经后雌激素治疗?
对于有BRCA1和BRCA2突变的并行预防性附件切除术的绝经前患者,短期应用雌激素无孕激素对抗不会影响乳癌风险明显降低(70)。何种剂量、治疗时间、雌激素复合物,以及用药途径然,能够使生活质量得到最大改善,而使BRCA1和BRCA2突变患者的乳癌风险最小,尚无确定结论。此类人群使用孕激素的安全性仍不明确。因为在普通人群中,在乳癌风险方面,雌孕激素联合治疗不优于单独应用雌激素(42,50)。因此为,稳妥起见,对有完整乳腺组织的BRCA突变基因携带者应减少应用联合激素治疗。
多大年龄应行预防性附件切除术
遗传性乳腺癌卵巢癌女性很少在40岁以前诊断卵巢癌(12,14,71,72)。BRCA1突变女性诊断卵巢癌的平均年龄为52岁,BRCA2突变的女性为60岁(12,14,71)。推荐BRCA1或BRCA2突变阳性的女性,在完成生育后,在35-40岁进行预防性附件切除。如果对BRCA1突变基因携带者在40岁前行预防性附件切除,乳癌风险降低64%;而如果在40-50岁切除附件,该风险降低50%(73)。
对HNPCC突变患者进行预防性切除手术的年龄尚无明确指南。HNPCC患者诊断卵巢癌的平均年龄为42岁,内膜癌的平均年龄为50岁(28,,29,74)。因此,对无生育要求的HNPCC患者,在35-40岁行附件切除术也是合理的(57)。
预防性附件切除的手术操作与通常的标准操作有差别吗?
对有卵巢高危的患者行预防性附件切除术时,应完全切除卵巢和输卵管。对这些患者进行的预防性附件切除,应包括仔细探查腹腔、盆腔冲洗液、切除输卵管、靠近盆侧壁结扎卵巢血管。如果不同时行子宫切除术,则应特别注意完整切除输卵管达宫角水平。在BRCA1和BRCA2突变患者中,通过全面的病理检查,在进行预防性附件切除的患者中,5-12%能发现卵巢、腹膜或卵管的隐性肿瘤(75-79)。正确的病理检查应包括对整个卵巢和输卵管间隔2-3mm的连续切片。仔细切片时发现,多数极早期镜下肿瘤源于输卵管(77,79,80)。年龄和突变状态是隐性肿瘤的预测因素,BRCA1突变的45岁及以上患者,隐性肿瘤的风险为20%(77,79)。
对于遗传性乳腺癌卵巢癌患者,预防性附件切除的同时,需要切除子宫吗?
如果附件切除仅为预防卵巢癌或作为乳腺癌的激素治疗,则不需要行子宫切除。尚未发现BRCA1和BRCA2突变患者的内膜癌风险增加(81)。理论上,全子宫切除能更彻底切除输卵管,而后者是BRCA1和BRCA2突变所致肿瘤的靶器官。然而,输卵管间质部并非目前所致输卵管癌的发生部位,故可能不必要切除这部分(82)。目前,没有资料证明保留子宫会增加BRCA1和BRCA2突变基因携带者的癌症风险。因此,对每一例患者应仔细权衡选择性附件切除同时行全子宫切除的风险和获益情况,包括患者内膜癌和宫颈癌的患病风险、如使用TAM、体重指数(BMI)、宫颈异常增生病史。年轻行预防性附件切除的患者如需激素治疗,切除子宫可使应用雌激素同时不同添加孕激素,高危患者短期使用该方案应该是安全的(70)。
 
建议和结论小结
以下建议基于好的一致的科学证据(A级):
►对于已切除子宫的50-79岁女性,应用长达7.2年的雌激素治疗,未发现其乳癌和心脏病风险增加。
以下建议基于有限的不完全一致的科学证据(B级)
►完成生育后,BRCA1和BRCA2突变的患者,应行双侧附件切除术。
以下建议基于初步共识或专家建议(C级)
►家族史提示BRCA1或BRCA2突变的女性应行遗传咨询并行BRCA检测
►对于卵巢癌风险增加的患者,预防性附件切除应包括仔细探查腹腔,盆腔冲洗液、切除输卵管、及近盆壁结扎卵巢血管。
►强烈建议对于卵巢癌遗传风险不高的绝经前女性,保留正常卵巢。
►鉴于卵巢癌在绝经后女性中的发病风险,建议绝经后女性行子宫切除时同时切除卵巢。
►内异症、盆腔炎症和慢性盆腔痛患者再次手术的风险较高,应对保留卵巢后再次卵巢手术的风险和保留卵巢所获益处之间进行权衡。

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