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程庆保 三甲
程庆保 副主任医师
上海东方肝胆外科医院 肝胆外科

联合计划性肝切除治疗肝门部胆管癌的理论与实践

肝门部胆管癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤,近年来其发病率呈上升趋势[1]。近年来,随着影像学和手术技术的进步,肝门部胆管癌的诊治均取得了很大进步,手术切除率逐步提高,联合大块肝切除治疗Bismuth Ⅲ型以上的肝门部胆管癌可提高根治切除率,但是对于如何实现更为精确的外科治疗,降低其术后并发症发生率,既保证安全又确保根治,这些依然是摆在外科医生面前的难题。如果预保留肝脏有足够的体积和功能,手术安全性则有了保障,联合大块肝切除治疗肝门部胆管癌就无后顾之忧。近十余年来,我们科室开展的计划性肝切除就践行了上述治疗理念,现就其治疗肝门部胆管癌谈谈我们的经验及体会。上海东方肝胆外科医院肝胆外科程庆保

1  肝门部胆管癌诊疗理念的进步

肝门部胆管癌的自然病程为6个月左右,多死于肝功能衰竭或胆管感染,迄今根治切除仍然是唯一可能治愈该病的治疗措施。肝门部胆管癌常呈浸润性生长,侵犯肝脏和肝门血管,约30%的患者出现淋巴结转移。由于肝门部胆管癌具有黏膜下浸润的生物学特性,可向近端胆管浸润达2 cm,术前影像学评估及术中触诊常常低估肿瘤的浸润范围[2],为了达到切缘阴性,联合大块肝切除已成为国际共识。对于突破肝门板向上侵犯的肝门部胆管癌,特别是贴近中肝静脉远端的肿瘤若采用传统的联合半肝切除,不易达到切缘阴性,尤其是肝正中裂切缘。国外有研究[3]报道,若正常肝脏预保留肝叶少于全肝体积的25%、慢性肝病患者预保留肝叶少于40%,则术后死亡率和肝功能不全发生率明显上升。我们的经验是肝切除量超过全肝体积50%,并发症和死亡率则明显上升。

计划性肝切除外科治疗理念逐渐被全球各国学者接受和认可[4],其核心是,能保证手术安全的前提下,有计划的扩大肝切除范围,力争达到包括胆管切缘在内的多切缘阴性,提高根治切除率。由于计划性肝切除在治疗Bismuth Ⅲ型以上的肝门部胆管癌时常需要联合包括全尾状叶的大块肝切除,因而促使我们对门短静脉的解剖学特点进行了深入研究,在研究中我们认识到,该部位的解剖在围肝门外科中具有重要的指导意义,在原三个肝门的基础上,提出了第四肝门的概念[5],解剖第一到第四肝门是计划性肝切除的必要步骤。

Bismuth-Corlette分型是应用最为广泛的肝门部胆管癌的分型方法。随着上述治疗理念的更新,在实践中我们认识到,有必要对原Bismuth-Corlette Ⅳ型肿瘤进行进一步细分,可分为Ⅳa、Ⅳb和Ⅳc三型,Ⅳa型是指在原Ⅲa型的基础上,左肝管肿瘤浸润尚未达到二级胆管分支以上;Ⅳb型是指在原Ⅲb型的基础上,右肝管肿瘤浸润尚未达到二级胆管分支以上;Ⅳc型是指肿瘤两侧胆管浸润都超过二级胆管分支以上。通过联合扩大的半肝切除,Ⅳa和Ⅳb型有根治切除机会,Ⅳc型肝门部胆管癌切除完毕无法完成胆道重建,通常不可切除,需考虑能否行肝移植进行根治。

2 联合计划性肝切除治疗肝门部胆管癌的策略

计划性肝切除的首要步骤是系统的术前评估,包括对患者全身情况和肿瘤进展的评估。随着影像学技术手段的不断进步以及对肝门部胆管癌生物学特性了解的不断深入,使我们可以在患者入院时通过CT阅片完成对肿瘤沿胆管水平和向周围肝脏,血管的垂直浸润、肝内外转移和肝脏各段的体积进行精确评估。CT阅片时应注意有无“萎缩-增生综合征”,若存在肝叶萎缩,则提示该部分肝组织已有长时间的胆道梗阻或肿瘤侵犯其供血血管,同时要观察对侧肝脏有无代偿增生;了解有无门静脉、肝动脉、中肝静脉侵犯以及中肝静脉的分支情况。需要特别注意的是,对于肿瘤以左侧侵犯为主的患者,应特别注意肝右动脉有无受侵,若已受侵,则术中需行肝右动脉重建。根据评估情况选择手术方式,由于胆管癌黏膜下进展的特点,术中判断肿瘤进展程度往往比术前更为困难,因而术前拟定的手术方案可部分替代手术探查步骤,这对外科医生的阅片水平要求甚高。近年来,3D可视化CT的出现有望进一步提高术前评估的全面和准确性。

肝门部胆管癌的可切除性主要取决于两个方面:一是胆管能否重建,切除后能否恢复胆管系统的连续性;二是切除后是否有足够体积和功能的肝组织。把握以上原则,以下情况即使无远处转移仍然不可切除:①双侧胆管浸润到二级胆管分支以上;②一侧肝脏萎缩,伴对侧胆管浸润和(或)血管侵犯;③一侧胆管浸润伴对侧肝门血管侵犯。目前,单纯的肝门血管侵犯已不是手术的禁忌证,但还是要考虑能否切除并进行重建以及由此引起的肝功能损害等手术风险,这种情况多需至专科中心手术,目前并不能将血管切除作为常规,需根据术中探查情况决定。

随着计划性肝切除理念的确立以及临床实践的经验积累,我们认为:①在肝门部胆管癌右侧侵犯为主或左右肝都无明显萎缩的状况下,我们逐渐倾向于联合右肝切除。首先,因为右肝切除联合全尾状叶切除较为容易;其次,右半肝或扩大右半肝或右三叶切除的肝创面处理较为简单;再者,若门静脉受侵,血管重建难度较左侧低,因为门静脉左支相对较长,且由于左肝动脉发出位置低、受肿瘤侵犯几率低且更易完整保留,切除右肝也更易达到R0切除,符合肿瘤外科治疗原则。②对于肝门部胆管癌左侧侵犯为主并血管侵犯时,切除左肝及门静脉主干与右支的重建是仅有的选择;如果右肝动脉也受侵犯,最好也进行右肝动脉的切除重建;③此外,如果未来残余肝有变异肝动脉存在,则可能无需进行动脉重建,这可降低手术难度,常见为右肝动脉起源于肠系膜上动脉,左肝动脉起源于胃左动脉或腹腔干,即无需再进行动脉重建,但这要求术前仔细阅片,对动脉的解剖变异有充分的了解,否则在淋巴结廓清过程容易损伤变异动脉。肝门血管的切除与重建设计是从患者入院评估以后就要开始的,是计划性肝切除内容的一部分。

对于Bismuth-Corlette Ⅱ型以上的肝门部胆管癌患者,根治切除在切除受侵及的胆道系统的基础上,还常需联合肝脏全尾状叶在内的肝切除。由于尾状叶胆管开口于肝门部胆管及尾叶肝脏位于第一肝门上后方易受肝门部胆管癌的直接浸润,因而联合尾状叶的大块肝切除可确保整块连续切除肿瘤,提高根治切除率,并延长生存时间,已获得多个研究证实[6-7]。本研究小组自2005年以后,我们对Bismuth-Corlette Ⅲ型及其以上的肝门部胆管癌患者常规采用了联合全尾状叶的大块肝切除切除进行根治切除,包括切除尾状叶、腔静脉旁部及尾状突。随着扩大肝切除术(切除≥5个肝段)理念的引入,全尾状叶切除更易施行。我们体会,全尾状叶切除的要点是解剖第一到第四肝门,离断腔静脉韧带和静脉韧带,充分游离肝脏,直至全尾状叶自第一肝门和腔静脉完全游离,最后在肝切除时将患侧肝脏连同全尾状叶整块切除。

3 联合计划性肝切除治疗肝门部胆管癌的内涵

肝细胞具有强大的代偿增生能力,基于成熟的肝脏血管与胆道介入技术以及影像学技术的进步,我们提出了计划性肝切除治疗肝门部胆管癌的理念,开展了联合计划性肝切除治疗肝门部胆管癌。该理念的内涵主要有以下几个方面:①有计划地排除有手术禁忌的患者,主要包括肿瘤进展而导致的手术禁忌,如肿瘤胆管内范围过大、肝外转移、腹腔转移、肝转移、腹膜后淋巴结广泛转移等情况,主要采用多层螺旋CT、MRI/正电子体层CT扫描等来明确;还包括一般情况差、重要脏器功能不全、肝储备功能减退等无法耐受手术的患者。②有计划地降低肿瘤分期,控制肿瘤进展、扩散,可通过新辅助放疗、化疗、靶向治疗、生物治疗等方法有计划地控制肿瘤生长,减少肝脏、穿刺窦道及淋巴结转移的机会,尤其适用于在扩大肝切除术前准备时间可能偏长的患者。③有计划地提高根治切除率,达到肝门部胆管癌多切缘(胆管、血管、肝切缘、创面切缘等)阴性,可通过联合半肝或扩大半肝或三叶+尾状叶切除,甚至肝移植等手段来力争实现。④有计划地降低并发症发生率,术前通过增加预保留肝叶的体积和功能,降低或避免肝切除术后肝功能衰竭,可通过选择性胆管引流+胆汁口服、门静脉栓塞+肠内营养等方法。近年来,我们还通过腹腔镜门静脉结扎的方法诱导肝脏萎缩-增生综合征,也取得了不错的效果。术中精细切肝,控制出血量,尽量争取不输血也是降低并发症的重要环节,大量出血和输血也是增加术后并发症发生率的危险因素,本研究小组肝门部胆管癌根治切除基本无需输血。

4 联合计划性肝切除治疗肝门部胆管癌的实施

4.1 术前胆道引流

肝门部胆管癌患者多出现梗阻性黄疸,计划性肝切除首先是解除预保留肝叶的胆道梗阻。若预保留肝叶胆管扩张,则有胆道引流的指征。

选择性胆道引流是大部肝切除术前的首选胆道引流模式,即仅引流准备保留肝叶的胆管,或预保留肝叶半肝一侧的胆管,使预保留肝叶胆管充分确切引流,通常首选经皮经肝胆管引流(PTCD),内镜下逆行胰胆管造影术(ERCP)胆管引流不作为首选方法,是由于ERCP后易出现胰腺炎、胆管感染等可引起肝十二指肠韧带及胰腺周围组织的水肿,导致该区域肿瘤切除及淋巴结廓清异常困难,甚至使部分患者失去根治切除机会。但当准备切除肝叶的未引流胆道出现胆道感染且抗生素治疗失效时,可考虑行预切除肝叶的胆管引流,即全肝胆道引流[8]。

胆道引流能促进预保留肝叶功能代偿,只有预保留肝叶的胆道得到充分而确切的引流后,门静脉栓塞后肝脏才能充分增生,在体积和功能上达到扩大肝切除的标准。Ishizawa等[9]报道,选择性胆道引流能促进门静脉栓塞后的非栓塞肝叶的增生,我们在临床实践中也有相似体会。另外,如需行门静脉栓塞,PTCD可避免由于门静脉穿刺引起的胆汁漏的风险。

我们建议,外引流的胆汁尽可能回输,待其性状恢复正常后建议餐后口服,尽可能地恢复肠肝循环,促进肝再生。通过肝门部胆管癌术前PTCD后胆汁回输的对照研究发现[10],胆汁回输组和不回输组PTCD减黄前的血清总胆红素(TB)水平相似,减黄1周后TB水平和胆汁日引流量比较差异也无统计学意义;减黄1周后开始胆汁回输,回输1周后,胆汁回输组TB水平明显低于不回输组、胆汁日引流量明显高于不回输组,结果提示,胆汁回输组肝功能恢复情况好于不回输组,胆汁回输能促进肝门部胆管癌患者肝功能的恢复和代偿。

4.2 门静脉栓塞

门静脉供血量占整个肝脏供血量的80%,肝动脉占20%。门静脉栓塞的目的是诱导计划切除侧的肝脏萎缩和对侧肝脏代偿性的增生,切除侧进行门静脉栓塞后,血流全部供应预保留肝叶,能诱导其增生,从而达到降低肝切除术后肝功能衰竭的风险,以提高安全性。尤其对于预保留肝叶较小的边缘患者以及因为预保留肝叶体积或功能不足而被排除在根治切除之外的患者,门静脉栓塞可能为其提供根治切除的机会。

理论上,门静脉的阻塞可通过门静脉栓塞和门静脉结扎两种途径实现,鉴于门静脉结扎需开腹或腹腔镜手术实现,我们仅探讨通过放射介入方式可实现的门静脉栓塞。自Makuuchi等[11]日本学者首先将门静脉栓塞应用于肝门部胆管癌患者的术前处理以来,其在日本和欧美国家已被广泛应用于肝细胞癌、转移性肝癌和胆管恶性肿瘤的治疗前准备,其适应证已扩展到需行扩大肝切除而预保留肝叶体积或功能不足的所有患者。合并严重门静脉高压的患者是PVE的禁忌症,另外有无肝脏其他病变(肝硬化、脂肪肝以及急慢性肝脏功能损害),病人的体重,手术的复杂程度,其他合并症如糖尿病和病人的年龄都是需要考虑的因素。

PVE的多采用经皮穿刺的方法,第一步是进入门静脉系统,分为同侧和对侧入路。入路的选择是基于操作习惯、计划性肝切除的类型、预栓塞的范围和所用栓塞材料的种类。对侧入路的优点是导管进入角度更为直接,技术上更为简便,其缺点是通过预保留肝叶(FLR)穿刺,有可能损伤其肝实质和门静脉。同侧入路通过切除侧门静脉分支进入门静脉系统,其优点是保留侧肝组织未收到创伤,如行门静脉右支栓塞,从右侧置入导管行Ⅳ段分支栓塞进入角度成角小,操作相对容易;缺点是行门静脉右支栓塞时由于各分支间成角角度大,操作难度大,常需要特殊导管,另外栓塞材料移位几率较大。这两种入路的栓塞方式并发症发生率没有明显差别,我们中心开展初期采用同侧入路,目前多采用对侧入路的方式。其他入路包括经脾穿刺入路、经颈静脉入路和经回结肠静脉入路等方式。PVE与穿刺相关的并发症包括肝脏包膜下血肿、门静脉动脉瘘和气胸,栓塞相关的并发症包括栓塞材料移位、栓塞后门静脉再通和门静脉血栓广泛形成。

PVE可以联合其他介入治疗手段,比如经肝动脉插管化疗栓赛(TACE),尤其是对于合并肝硬化的肝细胞癌患者。在这部分病人群体,PVE前行TACE可以延缓肝细胞癌的进展,避免由于动静脉瘘导致PVE效果欠佳,还可以刺激保留侧肝脏的肝细胞的再生。

2009年易滨等[12]报道了肝门部胆管癌行门静脉栓塞的研究,主要采用经皮经肝的对侧路径方法,选择钢圈作为栓塞材料,对目标门静脉的肝段分支进行栓塞;对未来残余肝/全肝体积之比<50%的患者实施门静脉栓塞,黄疸患者在血清TB水平需降至150 μmol/L以下,合并慢性肝病或肝硬化的患者需降至100 μmol/L以下才可行门静脉栓塞,栓塞2周后,行CT体积测定确认预保留肝叶充分增生,TB<85 μmol/L后可行大块肝切除术,如果未来残余肝体积增生不全,则意味肝脏增生代偿功能差,不可联合大块肝切除。我们的一组16例门静脉栓塞的研究[13]结果显示,3例(18.8%)患者出现了门静脉栓塞并发症,包括胆瘘1例、钢圈移位2例,均未影响根治切除术;门静脉栓塞后2周,非栓塞肝叶体积较门静脉栓塞前明显增加(t=7.359,P<0.001),肝增生的速度为(5.1±2.7) cm3/d,非栓塞肝叶/全肝体积比较门静脉栓塞也明显增加(t=5.095,P<0.001), p="">0.05)。2013年,周俭等[14]报道应用联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPPS),治疗了一例传统手术不能切除的巨大肝癌患者;最近,彭淑牖等[15]应用末梢门静脉栓塞技术,治疗了4例肝细胞癌病例,取得了不错的疗效;张远标等[16]报道了经皮微波或射频消融肝实质分隔联合门静脉栓塞,治疗预保留肝组织不足的原发性肝癌安全且有效,以上几组报道均是对计划性肝切除理念的拓展和丰富。

4.3 ALPPS

ALPPS该术式2007年德国学者Schlit偶然发现的,全称是“联合肝脏分割和门静脉结扎的分阶段肝切除术”。最初Schlit发现的是,沿着镰状韧带离断肝脏,同时结扎门静脉右支,能在短期内促使左外叶显著增生,后面他又有计划的实施了两例,2011年Baumgart在第九届欧非肝胆胰会议上用海报的形式首次报道了3例,2012年由Santibanes和Clavien正式提出并命名为ALPPS。最初偶然发现是在治疗肝门部胆管癌的病例,后期多用于结肠癌肝转移病人的治疗。早期报道围手术期死亡率很高,但同时又给予原本无任何手术机会的患者提供了新的希望,围绕ALPPS的争议目前仍然很大。近几年国内外学者围绕着病例选择,二次手术时间和外科操作技术开展了许多研究和探讨,在病例选择方面,有研究显示对于老年患者和胆道肿瘤患者,行ALPPS需谨慎[The ALPPS risk score: avoiding futile use of ALPPS]。意大利的ALPPS注册机构数据提示胆管癌病人行ALPPS效果差,胆漏和腹腔感染相关并发症和死亡发生率较高,建议应暂停胆管癌病人行ALPPS[ALPPS Italian Registry Group. Importance of primary indication and liver function between stages: results of a multicenter Italian audit of ALPPS 2012-2014],这个观点也获得了ALPPS国际注册机构的支持,他们的数据显示在专科中心肝门部胆管癌患者ALPPS合并高达48%的死亡率[Outcomes of ALPPS for perihilar cholangiocarcinoma: case-control analysis including the first series from the international ALPPS registry],多死于腹腔感染和肝功能衰竭。我们持相似的观点,ALPPS术式起源于偶然和不得已,在肝胆外科中有一定的应用和存在价值,尤其是对于转移性肝癌患者。但就肝门部胆管癌的外科治疗而言,由于其起源于肝门,常侵犯该侧血管和周围神经淋巴组织,切除侧肝脏的肝蒂多需连同胆管肿瘤整块切除,如果提前从该侧肝蒂分离门静脉分支结扎,有悖于肿瘤外科的连续、不切割、整块切除的外科原则,根据我们的经验,PVE术后2周多数病人预保留肝叶均显著增生,且安全有效。因此,我们认为目前的条件下,联合PTCD和PVE相比ALPPS这种计划性肝切除更加适用于肝门部胆管癌。来自梅奥诊所的数据显示ALPPS在促进肝再生速度方面同PVE相比并无明显优势, 还带来两次手术打击, [Is the liver kinetic growth rate in ALPPS unprecedented when compared with PVE and living donor liver transplant? A multicenter analysis]。相信随着病例适应症选择的不断优化,外科技术和理念的不断更新发展,以及肝功能标准定量评估手段的进步,ALPPS将成为肝胆外科一个重要的治疗手段,但还有很长的路要走。

4.4 计划性肝切除术的淋巴结清扫

肝门部胆管癌有沿淋巴、神经纤维转移的倾向。从1999年开始,我们采用了肝十二指肠韧带骨骼化的技术,手术中首先解剖出肝动脉、门静脉,在胰腺上缘水平离断胆总管,清除肝动脉和门静脉周围所有淋巴结缔组织,肝动脉解剖到肝总动脉的根部,常规清扫该动脉周围淋巴组织,也常规切除胰头后上淋巴结。近年来,我们对部分患者的腹膜后淋巴结包括腹主动脉旁淋巴结也进行了廓清,发现有少数患者病理报告提示转移阳性。我们的体会是,在患者一般情况允许的条件下,扩大淋巴结的廓清范围,有助于保证创面切缘的阴性。

5 计划性肝切除术后的手术并发症、死亡率和预后

肝门部胆管癌切除手术后仍然有较高的手术并发症发生率,尤其在联合大块肝切除、胰十二指肠切除和肝移植手术时。我们一组314例的肝门部胆管癌手术患者资料显示[17],有91例患者出现术后各类并发症,其中18例出现1种以上并发症,包括胸腔积液24例,腹腔感染29例,一过性肝功能不全9例,胆漏13例,肝创面坏死感染18例,胃排空障碍13例,门静脉血栓2例,肺炎22例,切口感染8例。2000年至2004年共47例(35.9%,47/131)患者出现术后并发症,实施计划性肝切除后,2005年至2009年共44例(24.0%,44/183)患者出现并发症,并发症发生率显著降低(p<0.05)。10例患者死于术后并发症,其中肝功能衰竭7例,胆漏继发腹腔感染及 MODS2例,腹腔出血1例。2000至2004年死亡6例(4.6%,6/131),2005至2009年死亡4例(2.2%,4/183)。改组病例术后总体1、3、5年生存率分别为71.7%、32.6%和10.9%,根治切除后1、3、5年生存率分别为76.9%、48.6%和32.7%,中位生存时间为35个月。由此可见,联合计划性肝切除可以降低手术死亡率,提高安全性。

近年来并发症发生率和死亡率较前又有明显降低。自2005年至今,我科采用计划性肝切除治疗肝门部胆管癌患者已累计近1 000例,尤其是近5年以来,我们切肝采用规则性精细化切肝技术,肝脏分离创面每次分离均不超过5毫米,仔细结扎创面细小管道,已经基本实现不输血,术后90天死亡率在2%以内,相关数据正在随访统计中。

6 小结

自我们将联合计划性肝切除理念用于治疗Bismuth Ⅱ型以上的肝门部胆管癌以来,通过有计划地增加预保留肝叶的体积和功能、有计划地提高根治切除率、有计划地排除无法接受大块肝切除的病例以及有计划地控制肿瘤的进展及扩散,其在保证安全性的前提下,降低了肝切除术后肝功能衰竭的发生率,提高了根治切除率,改善了患者的预后,为此仍需和同道们一起进一步深入研究,不懈努力。

参考文献

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程庆保 副主任医师
上海东方肝胆外科医院 肝胆外科
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