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陈光辉 三甲
陈光辉 主任医师
南京大学医学院附属金陵医院 神经内科

患癫痫的育龄妇女抗癫痫药物治疗的注意事项

    1.月经期癫痫
    雌激素和孕酮在排卵期或非排卵期或月经期的动态变化,都会改变神经元的兴奋性和痫性发作频率。可以服用乙酰唑胺、氯巴占(CLB)或采用激素疗法(抗雌激素或补充孕酮)。乙酰唑胺是弱碳酸酐酶抑制剂,有轻度利尿作用和抗痫效应,但有可能引起轻度短暂的代谢性酸中毒。通常每日剂量250-1000mg分为2次服用,采用间歇疗法,即在痫性发作易感期的10-14天服用,但不应用于妊娠妇女。南京大学医学院附属金陵医院神经内科陈光辉
    2.多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)
    痫性发作干扰丘脑下部和垂体激素的释放,同时抗癫痫药物也会引起性激素水平的紊乱。约30%的患癫痫妇女患有多囊卵巢,对照组为15%。丙戊酸钠(VPA)与多囊卵巢、雄激素增多、高胰岛素血症和肥胖有关,接受VPA治疗的癫痫妇女60%有多囊卵巢,而接受其他的抗癫痫药物治疗的发生率为20%-30%,20岁前服用VPA者发生率最高。停药后,VPA相关症状与体征多可逆。
    3.妊娠期间的痫性发作
    据观察,在先前患有癫痫的妊娠妇女中,约20%-33%发作次数增多,7%-25%发作次数减少,50%-83%无显著性变化,其影响因素有性激素浓度、AED的代谢、睡眠习惯的改变、患者对药物的依从性以及有无新的应激事件(如婚姻失败、经济窘迫等)。妊娠期间全身性强直阵挛发作能导致母亲和胎儿缺氧和酸中毒,增加母亲与胎儿的死亡率。据报道,妊娠头3月内母亲各种类型的痫性发作使胎儿畸形率高达12.3%,而无痫性发作的癫痫母亲胎儿畸形率仅为4%。因此,在怀孕前、妊娠后每3月、分娩前最后4周都应该监测血药浓度及时调整AED,对蛋白结合率高或中等的AED应该测其游离水平。
    4.胎儿抗癫痫药物综合征 
    胎儿抗癫痫药物综合征指与抗癫痫药物慢性毒性反应有关的不同临床表现的组合,包含了胎儿子宫内发育滞缓、严重先天畸形、轻微发育异常、小头、认知功能障碍、婴儿死亡等。轻微异常是指对健康不构成威胁的发育变异或偏移,发生率为6%-20%,表现为远端指(趾)和甲床发育不全、头面畸形,如眼距过宽、宽鼻梁、短翘鼻、内眦赘皮、耳异常和发际低。严重畸形是指出生时重要解剖结构的异常,显著干扰了脏器功能需要干预并纠正,发生率为1.25%-11.5%,包括唇裂、腭裂、先天性心脏病(如房间隔缺损、法乐氏四联症、室间隔缺损、主动脉缩窄、动脉导管未闭、肺动脉瓣狭窄)和神经管缺陷(如脊柱裂和无脑儿)。泌尿生殖系缺陷(如尿道下裂)的发生率为4%-6%。
   

   许多传统药物如苯二氮卓类、苯妥英钠(PHT)、卡马西平(CBZ)、苯巴比妥(PB)以及VPA都具有致畸性。CBZ治疗组妊娠第1个月神经管缺陷的发生率为0.5%-1%,在VPA治疗组为l%-2%,分别是一般人群的10倍和20倍。5项前瞻性研究的综合分析表明,VPA单药治疗导致神经管缺陷的绝对危险可高达3.8%,特别是在VPA每日剂量超过1000mg的母亲危险性增加。
   

    更多的协作研究强调了VPA剂量.效应的重要性,VPA的临界剂量应控制在1000mg/d,血药临界浓度应在70ug/ml。除了VPA和CBZ,其他AED的致畸性差别不大。但尤为明确的是,胎儿抗癫痫药物综合征伴随着服用抗癫痫药物种类的增多而危险性加大,暴露于多药物、高剂量的胎儿畸形的危险性最大,好发生在妊娠的头3个月内。接受4种以上AED治疗的妇女其婴儿严重畸形的发生率约为25%。AED的致畸机制推测是由于药物产生的自由基中间产物与核糖核酸结合,破坏了DNA的合成和器官发育。高浓度的氧化代谢产物与胎儿畸形的高风险相关,氧化关联的致畸易感性由基因所决定。叶酸的缺乏也是PHT、 CBZ、PB和VPA致畸性的可能机制。
   

    服用AED的育龄妇女应注意:
   (1)每天应服用0.4-5mg叶酸;
   (2)在妊娠期前就应尽可能采用针对发作类型的最低有效剂量、疗效最佳、耐受性最好的单药治疗。若存在神经管缺陷过去史或家族史,应避免使用VPA、CBZ或提前考虑换用除 CBZ、VPA以外的抗癫痫药物。
   (3)妊娠第15-22周应查母体血α-胎儿蛋白以及羊水中 α-胎儿蛋白和乙酰胆碱酯酶,第16-20周行超声检查,神经管缺陷检测率可达95%以上。
   (4)妊娠期末月每天口服维生素K1 10mg,分娩时新生儿肌肉注射或静脉注射维生素K lmg,以避免因抗癫痫药物相关性Vit K缺乏和Vit K依赖性凝血因子减少导致出血。

 

陈光辉
陈光辉 主任医师
南京大学医学院附属金陵医院 神经内科
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