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医疗实践

与恶性肿瘤相关的代谢性急症

发表者:陈光辉 4992人已读

    脑病,从轻微的意识混乱到昏迷,是代谢性急症最引人注目的临床表现。在癌症患者中,这种表现仅次于疼痛,也是最常见的症状。

    与癌肿特异相关的这些代谢性和中毒性急症的主要病理生理机制是:①由于肿瘤细胞的扩散引起重要器官如肺、肝、肾和泌尿道的功能障碍,这些并发症在病程晚期更为常见;②与强化抗肿瘤治疗有关的重要脏器的功能障碍,尤见于广泛扩散的患者;③肿瘤细胞产生的生物活性物质引起副肿瘤综合征,与肿瘤病期无关,常出现在基础癌肿诊断之前。南京大学医学院附属金陵医院神经内科陈光辉
   

    1.高钙血症   

    10%-20%的实体肿瘤患者会发生高钙血症,取决于癌肿是否能及时诊断。最常见于多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、肾癌和头颈部癌。由于钙从骨移出增加以及肾小管钙分泌减少,导致高钙血症。其机制为:①肿瘤产生甲状旁腺激素相关蛋白(parathyroid hormone related protein,PTHrP)促进破骨细胞活性和肾小管对钙的再吸收。表皮样癌患者血中有高浓度的PTHrP, 因此,对二磷酸酯的反应低下;②存在于转移部位的肿瘤细胞或非肿瘤细胞释放了许多中介物质,包括PTHrP,导致局部溶骨。这些患者多数(80%)呈广泛溶骨性骨转移,而很少有成骨性骨转移;③在多数霍奇金病和一些非霍奇金淋巴瘤病例可观察到骨化三醇生成增多。这种机制引起的高钙血症通常对皮质类固醇有效。
    美国圣地亚哥退伍军人医疗中心对1998-2002年期间收治的212例高钙血症患者的医疗记录进行了回顾性分析,以能确定高钙血症的主要病因。患者的中位数年龄为63岁, 28%(59/212例)患有恶性肿瘤,其中肺癌是主要病因(占29%); 18%(38/212例)为原发性甲状旁腺机能亢进,主要病因为甲状旁腺腺瘤; 54%为其他各种原因,急性肾功能衰竭最为多见。多数患者临床表现呈非特异性,如疲劳(70%)、厌食(60%)、恶心、便秘(60%)、体重减轻(60%)、骨痛(60%)、多尿、烦渴以及脱水。神经系统症状包括肌无力、嗜睡至意识混乱、谵妄或昏迷; 脑内可显示多处钙化性转移病灶。最重要的肾脏表现是肾源性糖尿病性尿崩症(主要表现为多尿、烦渴、脱水、电介质异常)和急、慢性肾功能衰竭。 

    2.低钠血症   

    血清钠低于130mEq/L被定义为低钠血症,是住院患者中最常见到的一种代谢紊乱,在内科癌肿患者中约占4%。原因为多方面:

    (1)肿瘤或药物引起的抗利尿激素不适当分泌综合征(syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone secretion,SIADH)。许多肿瘤异位分泌血管加压素(vasopressin,VAP)或血管加压素样肽,抗利尿激素不适当分泌使得肾脏过分吸收水,随着容量扩张醛固酮分泌减少,尿钠进行性丢失。因此,SIADH的低钠发生机制包括了水的潴留(稀释性低钠)和尿钠的丧失,由于低渗和低钠导致水中毒,而没有水肿或低血容量体征,尿浓缩伴尿钠浓度增高。SIADH见于小细胞性肺癌,也可见于胰腺癌、淋巴瘤、间皮瘤、原发性和转移性脑肿瘤。许多药物治疗也可并发SIADH,如长春碱类长春瑞滨,烷化剂如大剂量环磷酰胺(小剂量较少见)、苯丁酸氮芥,阿片类,抗抑郁剂以及联合化疗如使用顺铂。化疗引起恶心可强烈刺激AVP释放,以及注射化疗药物后过分水化,对SIADH的发生有一定作用。

    (2)与低血容量相关的SIADH。组织灌注量不足会刺激AVP释放,低钠血症可能伴随真正的容量耗竭(如严重呕吐和腹泻的患者),但也可能与水肿状态有关(周围性水肿或/和腹水)。前者有低血容量临床表现,如体位性低血压、心动过速和体重锐减,以及少尿、尿钠微量;后者则少尿、体重增加、尿浓缩、尿钠浓度低。

    (3)失盐性肾病,可能继发于顺铂治疗(也可能存在低镁血症)、肾上腺皮质功能不足(醛固酮分泌减少)和脑耗盐(见于颅内手术和脑蛛网膜下腔出血)。患者有低血容量表现,无少尿,尿钠浓度高。
   
低血钠症的症状和体征与低血钠程度和发生速度有关。低渗和低钠引起水中毒,主要表现为神经系统症状,脑水肿导致神经功能障碍。若仅为轻度低钠血症,表现为疲劳、厌食、恶心、腹泻和头痛。若血钠急剧(1-3d)降低或低于115mmol/L,就会出现意识混乱、嗜睡、痫性发作、昏迷,甚或死亡。根据病因,或低血容量或血容量正常,推荐进行血浆渗透压、尿渗透压和尿钠含量测定,有助于鉴别诊断。

    在低血容量关联性SIADH患者,有低血容量临床表现、少尿,但尿钠含量极微;在肿瘤或药物关联性SIADH,由于是低渗(<270mmol/Kg)和低钠引起水中毒,故无水肿,亦无血容量减少的体征,尿浓缩(高渗,>150mmol/Kg)伴尿钠含量增加(>20mEq/L)。

    3.肿瘤溶解综合征   

    放疗或化疗期间,或自发地恶性细胞大量溶解、细胞内产物快速释放入血可引起急性肿瘤溶解综合征,其特征为迅速发生的高尿酸血症、高钾血症、高磷酸盐血症、低钙血症、氮质血症或急性肾功能衰竭,这些生化的异常可个别亦可同步出现。高钾血症可引发致死性心律失常,高磷酸盐血症导致磷酸钙结晶在肾小管沉积,诱发急性肾功能衰竭,低钙血症继发于高磷酸盐血症。高尿酸血症和高尿酸尿与细胞高周转率关联,由于尿酸结晶沉积在肾小管,患者呈现自发性肾功能衰竭(急性尿酸性肾病); 同时,肾盂处尿酸结石可能导致输尿管梗阻。磷酸钙在组织内沉积,可引起肌肉痉挛、心律失常和手足搐搦。

    建议肿瘤患者在接受细胞毒药物的3-4d内每隔数小时测定1次血电解质、尿酸、钙和肌酐,及时发现和纠正这些异常。
    肿瘤溶解综合征最常见于肿瘤负载量大但对化疗或放疗非常敏感的患者,如白细胞大量增多的急性或慢性白血病以及高级别的淋巴瘤。在实体瘤患者,或在采用非细胞毒性药物如α-干扰素、他莫昔芬、鞘内注射甲氨蝶呤后,亦可观察到肿瘤溶解综合征,虽然少见。先前存在肾功能不全或广泛病变(如大的腹膜后或腹腔内肿瘤、血乳酸脱氢酶增高、血白细胞增多等),会加重肿瘤溶解综合征的严重程度,应当采取预防措施如避免使用肾毒性药物、纠正容量及恰当的化疗药物以减少该综合征的发生。

    4.低血糖   

    与癌肿特异相关的低血糖少见。引起低血糖可能存在以下机制:①胰岛细胞肿瘤生成胰岛素,恶性胰岛素瘤约占全部胰岛素瘤的10%;②大的非胰岛细胞瘤,如间质肿瘤(包括血管外皮细胞瘤、纤维肉瘤、平滑肌瘤、间皮瘤、神经纤维瘤等)以及其他肿瘤类型(肺大细胞癌、肝肿瘤、神经母细胞瘤等),能分泌和生成胰岛素样生长因子;③大的肿瘤大量消耗葡萄糖,使之超过了肝脏的生成;④肝功能衰竭的终末期或垂体功能衰竭。
    低血糖经典症状包括神经源性症状,即低血糖的自主神经反应引起的生理变化如震颤、心悸、焦虑、出汗、饥饿、感觉异常等,以及随之发生的低血糖性神经功能障碍症状,如意识错乱、疲劳无力、认知衰退、痫性发作和昏迷。这些症状可缓慢出现,亦可清晨恶化、餐后改善,但在一些患者表现的急剧而严重。生化检查提示血糖降低,但就个体而言,出现症状的血糖阈值不同。反复有低血糖发作的患者对血糖浓度的异常降低有更好的耐受性,常常不表现出警示症状。进行高血糖素激发试验是合理的,胰岛素瘤或分泌胰岛素样物质的非胰岛细胞瘤患者对高血糖素的反应是血糖水平升高,表示有充足的糖原贮存;如果肝糖原贮存缺乏或肝功能衰竭则血糖不会升高。

    5.高氨血症   

    肝脏是起源于消化道、肺或乳腺的肿瘤最常见的转移部位。肝实质破坏达70%以上,就会出现肝衰竭,因此,肝衰竭常常见于肿瘤的晚期。然而,一些患者在发生了急性肝衰竭时,才被证实患有原发性或转移性癌。肝功能的改变常常见于接受化疗的患者,但是除非采用L-门冬酰胺酶治疗,否则化疗导致严重肝衰竭和高氨血症是很少见的。据报道,在过去的15年里,白血病强化化疗后自发性高氨血症的发生率约2.5%,骨髓移植后高氨血症的发生率约0.5%-1%,一般出现在治疗后的2-4周,死亡率高达70%-80%。也有报道,硬化性胆管炎患者在肝动脉灌注氟尿嘧啶后继发肝衰竭。由于中心静脉压增高,肝功能障碍也可见于上腔静脉综合征。然而,很少见到临床显著的肝坏死。严重的高氨血症伴随代谢性脑病,呈嗜睡、意识错乱、定向力障碍、激越,快速演变为昏迷和痫性发作。这些患者有呼吸性碱中毒、肝功能异常,伴有进展性肝病,在骨髓移植术后正常。

     6.乳酸酸中毒(lactic acidosis,LA)   

    是危及生命的代谢性酸中毒,特征是由于血中乳酸堆积(>2mEq/L)导致动脉pH减低(pH<7.37)。常常见于严重组织缺氧和低灌注的休克和败血症患者,许多疾病如糖尿病、肾脏病、酒精中毒和肝脏病也会诱发LA; 偶见于癌症患者,多为成人白血病和淋巴瘤(可能在无氧环境下高速糖酵解,肿瘤过度生成乳酸) 迅速进展的患者,而实体瘤患者为广泛的肝转移(肝脏对乳酸的利用减少)。在文献已报道的表现有LA的28例淋巴瘤和25例白血病患者中,43例有肝脏受累,20例存在低血糖。作者推测,这种状况的发生是乳酸生成和肝脏清除之间的失衡; 并且,胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors,IGFs)系统参与了这些患者LA的发病机制。

    LA临床表现为过度呼吸、低血压、心动过速、恶心和意识错乱,随着酸中毒加剧,患者出现迅速进展的休克。生化检查动脉血pH值降低、血碳酸氢盐含量减少、阴离子间隙增加、血乳酸水平升高。对化疗敏感的肿瘤患者约10%在治疗后乳酸酸中毒能得到缓解,但预后仍然恶劣。鉴于继发于癌肿的乳酸酸中毒并不多见,还应寻找其他可治疗的病因。

     7.肾上腺皮质功能衰竭   

    转移性癌肿(特别是淋巴瘤、肺癌和乳腺癌)破坏了90%以上的肾上腺,才会出现症状性肾上腺皮质功能不全,医源性肾上腺皮质功能不全(继发于肾上腺手术切除、邻对二氯苯二氯乙烷治疗、氨基苯乙哌啶酮抑制了类固醇合成、醋酸甲地孕酮以及长期皮质激素疗法)则更为常见。

    盐皮质激素和糖皮质激素缺乏的典型表现有无力、体重减轻、厌食、恶心和呕吐(90%),皮肤和粘膜的色素沉着,以及体位性低血压(80%)。20%-30%的转移性肿瘤患者隐匿出现肾上腺皮质功能不全的症状,CT检查可显示一侧或两侧的肾上腺增大。长期服用肾上腺皮质激素可部分掩盖肾上腺皮质功能衰竭,或在撤药后促使其发生。由于起病的潜隐性且症状的非特异性,对癌症患者及时做出诊断较为困难。应该记录肾上腺皮质激素应用的情况。虽然循环衰竭和休克并不常见,但可以发生在撤停肾上腺皮质激素期间、感染初期、肾上腺出血后。生化检查常常提示低钠血症、高钾血症、高钙血症、低血糖症和轻度代谢性酸中毒。如果肾上腺皮质功能衰竭是突然发生的,血电解质含量可以正常。据观察,50%的患者心电图可发现异常。建议行腹部CT检查以发现肾上腺转移性肿瘤。ACTH激发试验有助于诊断,但不使用于休克患者。

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发表于:2008-10-12 00:59

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