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医学科普

肺癌发展了怎么办?中晚期肺癌外科治疗的新进展(2019): 希望之星--“免疫治疗+手术”

发表者:成兴华 5017人已读

2019年已经过去了,在这一年中肺癌的治疗领域取得了很多令人振奋的进展。今天,就和大家聊聊中晚期肺癌外科治疗的最新进展。之所以选择这个话题,是因为这一阶段的肺癌对全世界的肺癌外科医生都是挑战。大约25%-30%的患者在发现肺癌时即达到中晚期(但是,CT筛查可以大大增加肺癌早诊率!),在目前的治疗手段下,肺癌一旦发展到这个阶段,即便手术切除的再干净,患者也面临复发的风险(约30-60%的患者术后可能发生复发或转移)!这一结果显然是不能令人满意的。因此,如何降低中晚期肺癌患者的复发率,提高治愈率,一直是我们的重要工作内容。上海交通大学附属胸科医院胸外科成兴华


                                          肺癌进展的“墨水”模型:

对于局部进展的肺癌,目前标准的治疗方法主要是一种局部治疗手段联合一种或多种全身性药物治疗。如果手术可切除,则选择手术联合化疗或放疗;如果手术无法切干净,则主要靠根治性放疗联合化疗。但是,在2019年的美国临床肿瘤学协会(American Society of Clinical Oncology, ASCO,全球最高水平的肿瘤学国际会议)年会上,针对局部进展期肺癌新辅助免疫检查点抑制剂(简称免疫治疗)外科治疗的几项临床研究公布了令人惊喜的结果,吸引了学界的广泛关注,为这一阶段肺癌的治疗带来了新的希望!

1)介绍这些研究结果前,为帮助理解,先普及几个简单的概念: 

肺癌的全身治疗:

将药物通过血液系统输送到全身,以杀死扩散的肿瘤细胞。目前主要包括三种,即化疗、靶向治疗和免疫治疗

化疗:

利用对肿瘤细胞又杀伤作用的化学药物(如顺铂、卡铂等)进行全身治疗,是最传统的药物治疗方式,既杀伤肿瘤细胞,也会对身体正常细胞产生伤害,即化疗药物的毒副作用。因此化疗也可以成为杀伤肿瘤的“火箭弹”。


靶向治疗:

肺癌的发展与基因突变密不可分,靶向治疗药物针对某些具有特定基因突变的肿瘤(如EGFR突变),效果比化疗更显著,且对正常细胞的毒副反应也更小,但是通常一种药物只对某些包含某些特定基因突变的肿瘤有效,因此在治疗前必须做肿瘤的基因检测。靶向治疗又可以称为打击肿瘤的“巡航导弹”。

免疫治疗:

即利用身体自身的免疫细胞杀伤肿瘤的治疗方法。我们的免疫系统就像是身体内的警察,可以发现并杀灭异常细胞,维持内环境的稳定。但是“聪明”的肿瘤细胞会利用多种机制“伪装”自己,以躲避免疫细胞的杀伤。而免疫治疗则是通过破坏肿瘤细胞的伪装机制,使我们的免疫系统可以发现肿瘤细胞并对异常的肿瘤细胞进行杀伤。包括目前最新、最热门的免疫检查点(PD-1/PD-L1)抑制剂(immune checkpoint inhibitor)等。因此,免疫药物就像是体内的反间谍特工,帮助警察发现潜伏在体内的坏人。与传统化疗相比其药效持续时间更长,且对包括腺癌、鳞癌、小细胞肺癌在内多种肿瘤均有效,针对其临床应用的研究正在如火如荼的进行之中。免疫药物的相关研究也获得了2018年诺贝尔医学奖。



围手术期的药物治疗:

即在手术前或手术后进行的全身性药物治疗,包括辅助治疗和新辅助治疗:

辅助治疗:

即在手术后进行的全身性治疗,主要目的是尽可能杀死手术未切除的肺癌细胞及微转移灶,降低复发率。

新辅助治疗(又称“诱导”治疗):

是指在手术前进行的治疗,其主要目的是使肿瘤缩小,提高肿瘤的切除率,同时杀死全身的微转移灶。但是新辅助治疗的代价是使手术时间延迟,并且可能带来影响手术的毒副反应,因此对药物的安全性要求高。



临床试验:关于临床试验的重要意义,成医生以后会专门写文章介绍。但是在这里必须向大家强调,临床试验绝不是拿病人做小白鼠!临床研究的唯一目的就是改进现有的治疗手段,得到更好的治疗效果!事实上,几乎所有临床研究在患者身上使用前都经过反复验证并通过伦理委员会的讨论,且必须遵守知情同意的原则!通常,为了便于记录、查询和引用,每项临床研究均有名称和注册编号(见下文)


2)局部进展期肺癌围手术期辅助/新辅助治疗的现状

  目前,化疗仍是中晚期肺癌新辅助或辅助药物治疗的标准方式,但是根据过去的临床研究报告,无论是术前或者术后的化疗,均只能患者降低5%-15%的5年死亡风险,即20个患者中可能只有不到3个能从辅助化疗中获益。

对于靶向药物治疗,以亚洲人较为常见的EGFR突变肺腺癌为例,来自我国的两项临床研究(ADJUVANT研究和EVAN研究)发现术后使用靶向药物可以推迟肿瘤复发时间,但并不能降低术后的肿瘤死亡风险。术前使用靶向药物相比化疗虽不能增加肺癌的手术切除率,但安全性更好,并可以让肿瘤更晚复发(EMERGING研究,中国)。目前手术联合靶向药物的临床试验仍在进行中,能否给病人带来明显的获益我们继续拭目以待。

3)免疫治疗:局部进展期肺癌的希望之星

  免疫检查点抑制剂是近年来恶性肿瘤治疗领域的明星,它的优点在于对包括腺癌、鳞癌、小细胞肺癌在内的多种肿瘤均有效果,较化疗的副作用小,疗效持续时间长(在有效果的前提下)。在晚期肺癌中,免疫治疗药物特别是免疫联合化疗可以显著增加药物抗肿瘤效果,降低肿瘤死亡风险。此外,在部分患者中药效可以长期维持,甚至给部分晚期肺癌患者带来了治愈希望。

2017年及2018年,世界著名的临床医学期刊《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)连续发表了两篇重磅论文,公布了一项针对不可手术的局部进展期肺癌放化疗联合免疫治疗研究(PACIFIC)的结果。该研究横跨26个国家,235个医学中心,共纳入了713例患者。令人惊喜的是辅助免疫治疗药物(Durvalumab,德瓦鲁单抗)相比安慰剂可以将患者的平均复发时间延长了近一年(11.6个月),并降低近50%的复发风险和32%的死亡风险。2019年该研究的最新数据显示,接受辅助免疫治疗的患者平均生存时间至少大于3年!(由于随访时间还不够,平均生存时间还无法准确估算),且随访时间越长,治疗的生存获益越显著!而过去这部分患者的平均生存时间还不到2年。可以说,这项研究完全改变了不可手术的局部进展期肺癌的治疗格局,是21世纪以来肺癌领域有一项具有里程碑意义的临床研究。 

对于可手术的局部进展期肺癌,近两年也陆续有令人惊喜的结果公布!

2018年,美国的纪念凯特琳斯隆癌症中心和约翰霍普金斯医院(全美排名前三的医学中心)率先公布了肺癌手术前使用免疫治疗的临床研究结果(Checkmate-159)。在21例手术可切除的早中期肺癌患者手术前用PD-1抑制剂Nivolumab(纳武利由单抗,Opdivo,又称O药)单药进行术前治疗,接近一半患者(45%)肿瘤缩小超过90%, 73%的患者术后1年半没有肿瘤复发,仅1例患者发生较为严重药物相关毒副反应(肺炎),手术的并发症和死亡率也没有显著增加。这是过去从未有过的治疗效果。该研究也发表在2018年的《新英格兰医学杂志》上。

2019年的美国临床肿瘤学年会上继续报道了数项新辅助免疫治疗的研究结果:

LCMC3(研究名称):手术前使用PD-L1抑制剂Atezolizumab(阿特朱单抗),有接近1/2的患者在手术时肿瘤缩小到不到免疫治疗前的一半,近20%患者肿瘤缩小超过90%,并且没有出现严重的安全性问题。

NEOSTAR(研究名称):相比单独使用PD-1抑制剂Nivolumab(O药),O药联合CTLA-4免疫通路抑制剂Ipilimumab (伊匹利木单抗) 可以将肿瘤显著缩小(残余肿瘤小于10%)的比例提高一倍以上,并且免疫细胞的功能也更强。

NADIM(研究名称):最令人惊喜的结果来自一项意大利的临床研究,该研究共纳入46例患者。研究发现术前使用PD-1免疫抑制剂联合化疗(紫杉醇和卡铂)后,在手术切除的标本中,有超过85%的患者肿瘤缩小到不到治疗前的10%,71.4%的患者肿瘤甚至完全消失!超过90%的患者实现了病理降期!并且没有一例患者因为因为使用药物延迟手术或退出研究,术中及术后均没有出现严重并发症。这一结果不但前所未有,简直可以说是令人震惊!如果这一结果在更多的中心被重复,那么免疫治疗联合化疗后进行手术又将改写肺癌治疗的历史! 目前研究这一治疗组合的国际多中心的3期临床研究:Checkmate 816(Nivolumab,O药)已经完成临床患者招募,KEYNOTE-671 (Pembrolizumab,Keytruda,K药)、IMPOWER-030(Atezolizumab),AEGEAN(Durvalumab)仍在临床招募中。相应的结果将十分令人期待!

 

作为Checkmate-816临床研究的参与单位(上海市胸科医院),我们也发现免疫治疗联合化疗在中国患者也可取得令人惊喜的治疗效果(见下图)。患者张某,男,IIIA期右下肺鳞癌,通过2个疗程的PD-1抑制剂联合化疗,肿瘤完全退缩,手术顺利,完整切除肿瘤,术后无并发症顺利出院。


随着科技日新月异的发展,不断涌现的药物为肺癌患者带来一个又一个新的希望,真心盼望在不久的未来,肺癌将成为一种可以治愈的疾病,人们可以不再谈癌色变。当然,这不但需要研究人员的辛勤创新,也需要医患共同努力,为了希望而奋斗!


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发表于:2020-01-19 23:44

患者评价
25
有帮助
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    h***u 2020-09-17

    期待医生更新:请成兴华医生定期【半年或一年】更新。感恩!于2020.9.19该文发表后8个月,更新一次吧!

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    莱***草 2020-07-06

    让患者对肺肿瘤有个全新的认识,进一步了解治疗的方法和途径,以及目前世界领先技术。

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    h***v 2020-03-31

    送出100个暖心 医患同心

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    h***n 2020-03-27

    送出5个暖心 小小心意

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    h***8 2020-03-09

    送出30个暖心 诚心诚意

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    h***m 2020-02-17

    成医生的文章,简洁,表述清楚。用通俗易懂的语言,解决患者的困惑。

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    h***7 2020-02-11

    期待医生更新:什么时候能作为标准治疗方案?

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    h***w 2020-02-01

    为医生点赞,有许多像成医生一样的临床医生在忙工作的同时还要写文章,要注意休息,有了健康的身体才能更好地为病人看病。

  • 默认头像
    h***m 2020-01-22

    成医生的科普文章,简洁,通俗易懂,为更多患者带来希望。

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