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陈辉 三甲
陈辉 主治医师
上海市第九人民医院 整复外科

黑色素痣的激光治疗——有关疗效、复发和恶变的深度解析

概述

先天性黑色素痣(Congenital Melanocytic Nevi,CMN;以下简称黑痣)是十分常见的皮肤色素增多性病变,在1%~6%的新生儿的皮肤上可以出现。如果直径大于20cm,面积大于100cm2或超过2%的体表面积,就被称为先天性巨痣(以下简称巨痣)。巨痣的发病率约1:20000,呈多基因显性遗传的可能性较大。黑痣尤其是巨痣会对外观产生显著影响,并存在恶变风险。但由于治疗现状并不理想,故众多学者一直在探索和改进各种手术和非手术治疗方法。在多种非手术治疗方法中,由于激光技术的不断进步,因此研究报道相对较多。目前已有多种激光被应用于黑痣治疗,如CO2激光、Er:YAG激光、Q开关Nd:YAG激光、Q开关532nm激光、Q开关翠绿宝石激光、Q开光红宝石激光和脉冲染料激光等。

治疗黑痣的激光种类众多,表明目前尚无单一激光或激光组合能公认获得确切而稳定的疗效,并且有关复发和恶变的担忧和争议一直存在。因此本文将就激光治疗黑痣的进展进行回顾,以进一步阐释疗效、复发和恶变这三大关键问题。

疗效——有效,但无公认最佳激光

1. 疗效:黑色素细胞的分布深浅是影响疗效的重要因素,在一次治疗中要力求更彻底的破坏黑色素细胞及色素颗粒。应用不同的激光均是希望通过不同的原理来达到这一目的。
1.1 Q开关激光:通常认为可以依据黑色素细胞分布的层次,来选择不同穿透能力的激光。在1064nm波长以前,波长越长,穿透越深,但实际应用效果并不符合此规律。在多种Q开关激光中,除了红宝石激光,其他波长的激光的单独应用报道较少,并且疗效不佳。即使是红宝石激光,不同的研究报道结论亦有明显差异,但优势在于产生瘢痕的概率较低。Minakawa等对18例14岁以下黑痣患儿进行了平均18.7次的治疗,发现效果均为差或轻微改善。Noordzij等使用Q开关红宝石和普通模式联合治疗一例背部巨痣,获得几近完全的清除,而且随访四年未见明显复发。
1.2 剥脱性激光:CO2激光和Er:YAG激光能有效剥脱黑色素细胞,因此单独使用在部分病例中也获得了较好的效果。但是更多的是与其他激光联合使用,以期进一步清除剥脱后残余的深部黑色素细胞,降低复发的概率和程度,但是目前尚无研究证实这样的组合疗效优于单独使用。如超脉冲CO2联合Q开关1064nm激光,治疗鼻翼黑痣,获得显著的改善。超脉冲CO2联合Q开关532nm激光治疗左面部巨痣,36个月随访后,有明显而稳定的清除。Al-Hadithy等也利用相同组合治疗52例巨痣,随访3~11年,获得良好的清除,仅有10%的复发。Lee等利用Er:YAG激光联合长脉宽755nm激光治疗65例后天性和先天性黑痣,经过1.2±0.3次治疗,改善明显,并只有1.5%的6月复发率。
1.3 其他激光组合:Funayama等联合使用脉冲染料激光和Q-红宝石激光治疗了6例巨痣获得令人惊异的效果,获得几近完全的清除。作者推测PDL能够减少治疗区血管密度,并能通过热作用损伤不含黑色素颗粒的色素细胞,从而增强疗效,减少复发。其他的激光组合还包括强脉冲光联和Er:YAG激光,也获得较好的短期效果,但1年后的复发率高达82.4%。

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图1: 红宝石激光治疗黑痣(文献图)

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图2: 脉冲染料激光联合Q开关治疗黑痣(文献图)

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图3: CO2激光和Nd:YAG激光治疗黑痣(文献图)

复发——常见,但难以有效避免

2. 复发:黑痣之所以治疗次数较多,是因为不同种类的激光在每次治疗后几乎都会有不同程度的复发。大多数复发都在6个月以内,可持续到24个月之久。笔者观察到,在CO2激光和Er:YAG激光治疗后,最早在脱痂后4周左右即可见复发,颜色逐渐加深。更远期的复发也并不鲜见,Minakawa等对普通模式和Q开关红宝石激光治疗效果报道,发现15年后依然出现明显的复发,但颜色仍较治疗前为淡。Sohn等研究了Q开关755nm激光治疗黑痣后的复发,通过电镜检测发现真皮层色素细胞反而增多而表皮层减少,并且TNF-α和E-cadherin蛋白表达在复发的黑痣中是下降的。而中小型黑痣的复发以病灶中央最为明显,因中央部位黑色素细胞较周缘更为深在,被称为痣湖理论。

在激光治疗后,皮肤质地会有所改变,形成轻微的浅表瘢痕,对复发的外观起到了一定程度的掩饰。然而在瘢痕中仍可能出现复发的黑色素。Longo等利用共聚焦显微镜,发现在7例黑痣由于冷冻和活检产生的瘢痕中,有3例复发的痣细胞皮肤外观网状条纹分布,而在共聚焦显微镜下呈相互连接的巢状分布,并含有少量不典型细胞。

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图4: 激光直接黑痣后的复发(文献图)

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图5:激光治疗黑痣15年后复发(文献图)

恶变——没有证据支持激光致恶变

3.恶变:恶变是多数医生和患者均感担忧的问题,主要是基于多次治疗后的不断复发。体内和体外实验并没有发现激光导致恶变的直接证据,临床观察也是如此。自然状态的中小型黑痣(≤ 1.5 cm及1.5-19.9 cm)恶变概率小于1%;而巨痣(≥ 20 cm)恶变概率小于5%。美美国一项针对976例侵袭性恶黑的研究显示,仅有0.2%是来源于先天性巨痣。另有一项系统评价研究了1887~2010年文献报道中的178例转移性恶黑患儿中,只有28例存在小到中等的黑痣。Imayama等对10例经过多次激光治疗的黑痣进行了最长8年10个月的病理随访,未发现治疗部位有恶变倾向。认为选择性色素吸收激光并不会损伤细胞的DNA,因此不会刺激恶变。而有激光治疗后出现恶变的报道,但很可能是在治疗前即已出现。即使是活检发现了不典型的病理变化,也只有很低的概率会发展成为恶黑。国外研究发现:197例小于3岁先天性黑痣中,有74%病理表现不典型。但经过平均7.3年的随访,没有1例发展为恶黑。

此外,激光治疗后可能出现“假黑色素瘤(Pseudomelanoma)的病理表现,即复发后的病理表现类似于进展期或复发的恶黑,但实质仍为良性,给病理诊断带来一定的困难。先天性黑痣的形成主要是体突变,包括MAPK通路的重要蛋白NRAS和BRAF。也有观点认为激光治疗后痣细胞数量的减少,也可能降低发生恶变的几率,但尚无法确切证实。

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图6: 中小痣恶变概率小于1%,巨痣恶变概率小于 5%(文献数据)

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图7:没有证据支持激光治疗黑痣会导致其恶变

小结

因此,激光作为黑痣非手术治疗的方法之一,目前仍不能确定是否相较其他非手术治疗具有明显优势。冷冻、电化学或化学剥脱在黑痣的治疗中也有效果显著的病例。黑痣的非手术治疗效果好坏的决定性因素很可能仍是痣细胞分布的深部和密度。而至于用何种非手术手段去除尽可能多的痣细胞可能并不存在明显的优劣。笔者在多例面部巨痣手术中观察到,皮肤全层及皮下脂肪和表情肌均被侵及,这是非手术治疗所无法解决的。

综上述,在大面积难以手术或手术后易造成明显继发畸形区域的黑痣,激光治疗仍有相当的应用价值,其不断的技术进步有可能逐渐降低复发概率。在激光治疗之前,是有必要进行活检以确定痣细胞的分布特征。但优化的激光组合和疗效与病理特征之间的关系仍是尚待深入研究的课题。

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图8: CO2激光或铒激光治疗黑痣(本中心病 例---1)

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图9: CO2激光或铒激光治疗黑痣(本中心病 例---2)

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图10: CO2激光或铒激光治疗黑痣(本中心病 例---3)

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