多中心或多病灶胶质母细胞瘤的遗传机制

10%-20%原发性胶质母细胞瘤（GBM）的影像学表现为多灶性占位。这种多中心或多病灶的胶质母细胞瘤（M-GBM）患者的预后往往比单中心患者（S-GBM）差。近年来，胶质瘤的多种生物学行为潜在遗传学机制逐步被认识。但是，有关M-GBM的肿瘤基因组学、表观遗传学和分子学基础仍未阐明。2015年9月《Acta Neuropathol》刊登美国安德森肿瘤中心 Zhang Wei等的研究文章，报道通过分析癌症基因组图谱（TCGA）中M-GBM与S-GBM有关数据，揭示多中心或多病灶胶质母细胞瘤的遗传机制。

根据影像学表现，研究人员将患者分为M-GBM组30例和S-GBM组173例。M-GBM组患者预后较差（P =0.001），而且这一组中TCGA间质型分布丰度较高（P =0.03）。M-GBM组中无G-CIMP亚型(图1)。

图1. 两组患者预后和分子亚型之间的差异。a.两组患者的影像学表现；b.两组患者预后分析；c.TCGA分型和G-CIMP分型在两组间的分布差异。

对两组患者基因突变和拷贝数的分析表明，M-GBM组中IDH1、ATRX及PDGFRA未发生突变。两组中6q13-q27、9q34.11、17q11.2、17q21.32-q21.33和17q24.3拷贝数存在差异（图2）。

图2. 两组患者基因突变和拷贝数的差异。

生物信息学分析两组间的差异基因及进行基因注释表明，M-GBM组中差异基因富集于免疫应答、细胞骨架、线粒体呼吸和肿瘤坏死因子信号通路。其中，CYB5R2在两组中的表达、启动子区甲基化和拷贝数的变异最为显著。进一步对整个TCGA胶质瘤数据库分析，显示CYB5R2与患者的总体生存期相关（P =0.00018）（图3），其启动子区甲基化水平与IDH1突变密切相关（P =1.2×10-10）。与CYB5R2相关的癌症信号通路包括MMP家族、CTS家族和Toll受体家族等，而这些信号通路能够导致肿瘤的侵袭能力增强。

图3. CYB5R2在M-GBM与S-GBM表达及患者预后。c.对比S-GBM，CYB5R2在M-GBM中表达较高；d.CYB5R2高表达的GBM具有相对较差的生存期。

该研究结果揭示的M-GBM分子遗传学机制，可解释导致M-GBM患者预后不良的原因。差异基因CYB5R2可能是M-GBM新的生物学标志物，为临床治疗多中心或多病灶胶质瘤提供新靶点。