万珂治疗多发性骨髓瘤发生药物性肝损害4例

胡影 陈世伦 钟玉萍 李新 安娜 张佳佳 刘晓辉

北京朝阳医院（西区）血液科 北京市多发性骨髓瘤研究中心

[摘要] 目的 万珂引起肝功能损害鲜有报道，但我们发现万珂引起肝功能损害甚至肝功能衰竭并不罕见，应引起重视。 方法 分析万珂治疗多发性骨髓瘤引起肝功能损害患者4例 。结果 4例患者在万珂治疗前肝功能均正常，均在化疗中出现肝功能损害，给予保肝，严重者停用万珂后肝功能回复正常。结论 万珂在治疗多发性骨髓瘤时可引起肝功能损害。

[关键词] 万珂 多发性骨髓瘤 肝功能损害

万珂-是通过抑制蛋白酶体治疗多发性骨髓瘤的新型靶向药物，因其良好的治疗效果已成为多发性骨髓瘤的一线治疗药物，其常见的副反应有血小板减少，周围神经病变，胃肠道反应，而肝功能损害很少提到，我们在治疗中发现万珂会引起肝功能损害，甚至肝功能衰竭。现将4例患者的临床资料汇报如下：

1 资料与方法

1.1病例资料

4例复发难治性多发性骨髓瘤患者于2008年8月至2009年5月于我科接受万珂治疗，男性3例，女性1例，年龄46岁至60岁，κ轻链型 2例 ，非分泌型1例，lgGλλ双克隆型1例 ，Ⅲb期 3例，ⅢA期1例。既往使用的化疗方案有：VAD, MP, M2, DECP ,CTD等。

1.2治疗方法

患者1：万珂1.75mg/d d1，4，8，11 甲强龙 80mg/d d1，4，8，11 反应停100mg/d d1-21。

患者2：万珂1.75mg/d d1，4，8，11 甲强龙40-80mg/d d1，4，8，11 。

患者3：万珂2.3mg/d d1，4，8，11 甲强龙120mg/d d1，4，8，11，雷利度胺10mg d1-14。

患者4：万珂1.75mg/d d1，4，8，11 甲强龙80-120mg/d d1，4，8，11。

2、结果:

2.1 肝功能指标的变化

患者化疗前肝功能均正常，既往无病毒性肝炎等肝脏疾病史。患者均在化疗中发生肝功能损害，多在第三针用后肝功能损害达到高峰，其中一例患者转氨酶升高70倍，有凝血功能异常，出现肝功能衰竭。治疗上给与保肝，严重者停用万珂后肝功能指标逐渐恢复至正常。肝脏B超未见明显异常。

2.2疗效

VGPR（非常好的部分缓解）1例，PR（部分缓解） 1例，SD(疾病稳定) 1例，PD(疾病进展) 1例

3、讨论

即使给与强化治疗，多发性骨髓瘤仍是无法治愈的。因此需要新药来改善预后，万珂（硼替佐米）是第一个蛋白酶体抑制剂，显示了明显的抗骨髓瘤活性。单药与地塞米松比较，1年的总生存率分为80%与66%，78%的患者中位无进展时间延长^[1]。进一步的研究证实万珂与常规化疗联合会有协同作用，进一步增加疗效。此外万珂有很好的耐受性，多数副反应为轻度至中度，可以处理，最常见的副反应是周围神经病变，血小板减少，胃肠道反应。到目前为止万珂引起肝功能损害的资料很有限，Rosiñol L^[3]等报道一例复发性骨髓瘤患者接受万珂治疗中发生了严重肝炎，认识了这种罕见的潜在副反应，目的是对于怀疑肝脏严重副反应时应考虑中断万珂的治疗。我们报道的4例患者中3例为多次化疗后复发难治性患者，其中3例既往接受过万珂化疗但未发生肝功能损害，1例为首次使用万珂便发生肝功能损害， 说明肝功能损害与万珂使用时间没有直接关系。与累积剂量似乎也无直接的关系，因为病情最重的一例发生肝功能衰竭的患者是初次使用。也并不是疗效越好（或越差）的患者肝功能损害的副反应越明显。总之万珂引起肝功能损害可能与药物从肝脏代谢肝脏负担增加，个体的敏感性差异，肝脏的储备功能等有关。

万珂治疗肝功能不全患者的资料很有限，SUMMIT试验纳入了胆红素或转氨酶明显升高的患者，发现万珂8个周期对胆红素，转氨酶，碱性磷酸酶没有明显的影响。但现在有报道万珂引起肝功能损害的报道^[2]。万珂对于肝功能损害的评价正在进行。因为万珂主要通过细胞色素酶进行代谢，明显的肝功能损害可能影响万珂的代谢。最新的数据表明轻度肝功能损害的患者在接受万珂治疗时应密切监测，对于明显肝功能损害，即超过肝酶正常值上限2.5-3倍的患者不宜接受万珂治疗。Jeffrey Menashe ^[4]等认为因为万珂在肝脏代谢，对于肝功能不全的患者使用万珂治疗时应小心，对与轻至中度肝功异常的患者（即转氨酶或胆红素是正常值的2-3倍），只要密切监测，及时地调整剂量，就能安全的治疗，

参考文献

[1] San Miguel J, Bladé J, Boccadoro M. A practical update on the use of bortezomib in the management of multiple myeloma. Oncologist.2006 Jan;11(1):51-61

[2] Rosinol L, Montoto M, Cibeira MT . Bortezomib-induced severe

hepatitis in multiple myeloma: a case report. Arch Intern Med 2005;165:

464–465.

[3]Rosiñol L, Montoto S, Cibeira MT Bortezomib-induced severe hepatitis in multiple myeloma: a case report. Arch Intern Med.2005 Feb 28;165(4):464-5

[4] Jeffrey Menashe, MD Managing and avoiding bortezomib toxicity COMMUNITY ONCOLOGY ■ August 2007 480-484