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临床实践

硼替佐米联合其它药物治疗30例多发性骨髓瘤患者的临床观察

发表者:陈世伦 2618人已读

首都医科大学附属朝阳医院京西院区  血液与肿瘤科

钟玉萍   陈世伦  李新  张佳佳  安娜

 

【摘要】目的:观察硼替佐米联其它药物治疗初治、复发难治多发性骨髓瘤患者的有效性与安全性。方法:我院血液与肿瘤科收治的30例多发性骨髓瘤患者,初治患者14例,男性9例,女性5例,平均年龄54.78(35-69)岁,每三周一个疗程,在疗程的第1、4、8、11天给予硼替佐米1.0-1.3mg/m2静脉注射。其中12例整个治疗周期中全部口服沙立度胺100mg/晚,2例每次使用硼替佐米前给予甲基强的松龙300mg静脉滴注。每个患者至少接受2-8个疗程的治疗。16例复发难治患者,男性13例,女性3例,平均年龄60.56(42-72)岁,每三周一个疗程,在疗程的第1、4、8、11天给予硼替佐米0.92 -1.09mg/m2静脉注射。每次使用硼替佐米前给予甲基强的松龙120mg-300mg静脉滴注。每个患者至少接受2-8个疗程的治疗。采用Bladè[1]标准评价疗效,按照NCI CTCAE(第3版)判断不良反应。结果:中位随访8个月,初治14例患者中,可评价疗效的13例,4例完全缓解,5例接近完全缓解,3例部分缓解,1例疾病稳定。16复发难治的患者,1例完全缓解,5例接近完全缓解,5例部分缓解,2例轻微反应,3例疾病进展。主要不良反应有乏力,胃肠道症状,周围神经病,不同程度的血小板减少,皮疹及带状疱疹等。经过对症治疗以及调整剂量后均能改善。结论:硼替佐米联合化疗治疗初治、复发难治多发性骨髓瘤患者是一种疗效确切,毒性反应可以预见并耐受。首都医科大学附属北京朝阳医院西院血液与肿瘤科陈世伦

Bortezomib plus Other drugs in Treatment of Multiple Myeloma.

Zhong Yuping ,Chen shilun,Li Xin,Zhang JiaJia,An Na.

Department of Hematology and Oncology in Beijing Chaoyuang Hospital Affiliated To Capital Medical University,Beijing,100043

AbstractObjectives: To investigate the efficacy and safety of bortezomib plus other drugs in the treatment of patients with multiple myeloma(MM).Methods:30 MM patients including 14 untreated patients(male/female is 9/5,mean age is 54.78 years) and 16 patients(male/female is 13/3,mean age is 60.56 years) with refractory or relapsed myeloma had been treated with bortezomib(1.0-1.3mg/m2 or 0.92 -1.09mg/m2) as an intravenous bolus twice weekly for 2 weeks,on days 14811.For 12 newly diagnosised MM thalidomide 100 mg was administerd orally at bedtime on days 1 through 21.Other patients were administered methylprednisolone intravenously following bortezomib per time.The patients had received one to eight cycles.Response was assessed according to the criteria of the Bladè.Adverse events were graded according to the Nation Cancer Institute commom Toxicity Criteria,version 3.0. Results:The median follow-up from the start of bortezomib treatment was 8 months.A clinical response was observed in 29 patients,including 13 untreated patients and 16 refractory or relapsed patients.For 13 untreated patients,4 patients acheieved CR,5 near CR,3 PR , 1 NC, resulting in an ORR of 92%.16 refractory or relapsed patients, 1 patients acheieved CR,5 near CR,5 PR , 2 MR.Principle toxicities were fatigue ,gastrointestinal,peripheral neuropathy,thrombocytopenia,herpes zosterskinrash.All adverse ecents were manageable with routine support. Conclusions: Bortezomib plus other drugs (thalidomide or methylprednisolone ) is a very effective regiment,especially for newly diagnosed MM.Side effects were predictable and manageable.

KeywordsBortezomib  Untreated  Refractory or relapsed Multiple myeloma.

 

【关键词】:硼替佐米 初治 复发难治 多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是一种常见的血液系统恶性肿瘤,近年来随着我国人口的老龄化,发病呈逐渐上升趋势。目前应用传统的治疗方法,MM仍然是一种不可治愈的疾病,患者的中位生存时间为3-4年[2-4]。迫切需要新的治疗方法。靶向治疗的出现为MM患者带来了新的希望。硼替佐米是一种全新的靶向治疗药物,体外及体内试验均证实它有抗MM作用。2003年5月被美国FDA批准用于复发难治性MM的治疗,取得了满意的效果。而且,在体外实验中,硼替佐米可以增加化疗敏感性,并克服对地塞米松等药物的耐药[5-7]。我科选择了30例患者,对硼替佐米在我国MM患者中的有效性和安全性作了初步探讨,希望能为我国医学工作者提供有益的帮助。

病例和方法:

1.病例资料:自2005年9月至2007年6月共有30例多发性骨髓瘤(MM)患者在我科接受了治疗。临床诊断标准依据张之南主编的血液病学诊断中的MM的诊断标准[8],并采用Durie-Salmon分期标准。初治14例患者中男性9例,女性5例,平均年龄54.78(35-69)岁,IgG/κ型2例,IgG/λ型3例,IgA/κ型3例,IgA/λ型1例,IgD/κ型1例,λ轻链型3例,κ轻链型1例。IIIA期10例,IIIB期4例。卡式评分(Karnofsky performance scale)均≧70分。16例复发难治患者中男性13例,女性3例,平均年龄60.56(42-72)岁,IgG/κ型8例,IgA/λ型3例,IgD/λ型3例,λ轻链型2例。IIIA期11例,IIIB期5例。卡式评分(Karnofsky performance scale)≧60分的12例。病程4-60个月,治疗时均处于疾病进展阶段。16例患者中,既往均接受至少两个疗程的标准化疗(MP:马法兰+强的松;VAD:长春地辛+阿霉素+地塞米松)。2例患者接受了自体外周血干细胞移植;11例患者接受了沙立度胺治疗。

2.治疗方案:14例初治患者中12例接受了V+T方案治疗,具体如下:每3周为一个疗程,疗程的第1、4、8、11天给予硼替佐米1.0-1.3mg/m2静脉注射。治疗周期的21天中口服沙立度胺100mg/晚。每个患者至少接受了1-8个疗程的治疗。另外2例初治患者与16例复发难治的患者接受了VMP方案治疗,在3周的疗程内,给予硼替佐米0.92-1.09mg/m2静脉注射第1、4、8、11天。同时给予加急强的松龙120-300mg加入5%葡萄糖注射液250ml中静脉滴注。每例患者至今分别接受了2-8个疗程的治疗。

3.疗效观察及安全性评价:所有接受硼替佐米治疗的患者随访至2007年7月,中位随访时间为8(1-12)个月。疗效判定主要采用Bladè[1]标准评价疗效,分为完全缓解(CR),接近完全缓解(near CR),部分缓解(PR),轻微反应(MR),无变化 (NC)和疾病进展(PD)。按照NCI CTCAE(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events第3版)判断不良反应。用药前后行骨髓细胞学检查,血常规检测,肝、肾功能,电解质检测,免疫球蛋白水平的检测。

结果:

1.患者的基本资料:自2005年9月至2007年6月共有30例多发性骨髓瘤(MM)应用硼替佐米治疗。新诊断的14例,复发、难治性16例。患者的基本临床特征总结如下表1。

表1:两组多发性骨髓瘤患者的基线资料

特点

新诊断病人

复发难治病人

年龄(岁)

男:女

骨髓瘤类型(%)

IgG/κ                    

IgG/λ

IgA/κ

IgA/λ

IgD/κ

IgD/λ

λ轻链型

κ轻链型

Durie-Salmon 分期(%)

ISS分期(%)

血β2微球蛋白≥3.5 mg/dL(%)

白蛋白《3.5 g/dL(%)

血清肌酐〉2mg/dL(%)

血红蛋白〉11.5g/dL(%)

血小板〉100x109/L(%)

骨髓中原始及幼稚浆细胞≥50%(%)

   54.78

9:5

 

14

22

22

7

7

0

21

7

 

0

0

100

 

7

57

36

14

 

43

29

22

71

36

   60.56

13:3

 

50

0

0

19

0

19

12

0

 

0

0

100

 

12

50

38

44

 

62

31

19

62

31

ISS分期:代表国际分期系统

2.疗效观察:表2。14例初治患者,其中1例患者出现急性肾功能衰竭退出硼替佐米的治疗。可评价疗效的13例,总有效率92%(CR 31% ,near CR38%,PR 23%)。复发难治的患者16例,总有效率82%(CR 6% ,near CR32%,PR 32%,MR 12%)。3(18%)例患者出现疾病进展。初治病人中,中位起效时间为22天,其中1例患者用两次硼替佐米后前额肿物即明显缩小,而且是应用最低的治疗剂量0.7mg/m2。其中有7例(50%)患者应用一个疗程后即达到接近完全缓解,起效非常迅速,最大反应疗程数为3.8(2-6)。复发难治的患者的中位起效时间为36天。

表2:疗效观察:

疗效反应(%)

    初治组

 

   复发难治组   

完全缓解            

接近完全缓解

部分缓解

轻微反应

疾病稳定

31

38

23

0

8             

           6

32

32

           12

           0

3.不良反应:

仅有一例患者因出现急性肾功能不全,后经过碱化水化保护肾功能等治疗,患者肾功能恢复正常,但为了慎重起见,患者退出了硼替佐米治疗组。在其余29例患者中,血液学方面,血小板下降最为常见62%(18/29),3例患者血小板降的较低(NCI分级≥3级),需输注血小板治疗。15例患者仅为轻度的血小板减少,停药后可自行恢复正常。白细胞减少发生率为41%(12/29),NCI分级均为1-2级,仅有2例复发难治患者出现肺部感染,可能与合并应用甲基强的松龙有关。胃肠道反应是另外一个常见的不良反应,约占55%(16/29)。其中2例患者发生严重的腹泻伴脱水(NCI分级4级),经补液对症支持及止泻治疗,2天后缓解。其余14例均表现为NCI分级1-2级的恶心、厌食、腹泻。在初治患者中,发热和皮疹较为常见,分别为57%(8/14)和43%(6/14)。周围神经病变的发生率为41%(12/29),8例仅为轻度的手脚麻木,NCI分级均在2级以下,无须特殊处理。3例发生手足的麻木并疼痛,剂量减低为1.0mg/m2后,症状未再加重。1例患者因为足部麻木疼痛严重,影响睡眠和行走,4个疗程后停止硼替佐米的治疗,该患者的周围神经病变一直未有明显好转。带状疱疹3例,经过抗病毒治疗后好转。2例患者有轻度的肝功能异常,经保肝治疗恢复,未影响治疗。1例患者出现癫痫,经过积极的治疗完全恢复。

讨论:

硼替佐米(Bortezomib)是一种人工合成的二肽硼酸盐类似物,属于可逆性蛋白酶体抑制剂。它不同于以往任何一种传统的化疗药物,它是通过特异性地阻断泛素-蛋白酶体通道,抑制某些特异性蛋白的水解,诱导肿瘤细胞死亡;抑制细胞生长和存活途径,诱导凋亡;抑制细胞黏附迁移;抑制血管生成基因的表达,从而达到杀伤肿瘤细胞的作用。临床Ⅰ期和Ⅱ期研究证实对MM疗效显著。

在我们的研究中,发现硼替佐米联合其它药物治疗MM能相互协同,起效迅速,缓解率高。硼替佐米起效迅速,初治患者中有7例(50%)一个疗程后即达到接近完全缓解。当然随着疗程的增加,完全缓解率提高,在复发难治患者尤其明显。硼替佐米联合其他药物可以明显增加疗效。Mateos[9]等应用硼替佐米、马法兰加强的松(VMP)治疗初治的老年患者60例,总有效率为89%。我们初治的14例患者中有12例应用硼替佐米联合沙立度胺治疗,2例应用硼替佐米加甲基强的松龙治疗,总有效率为92%,在国内外均未见有相关报道。Kropffa[10] 等联合硼替佐米和地塞米松(VD方案)治疗复发MM15例,总有效率达80%,在本研究中,16例复发难治的患者在之前均接受了各种方案的反复治疗,病情又出现进展,为了获得最大临床并减少可能出现的不良反应,我们采用了硼替佐米联合甲基强的松龙(VMP)的方案,取得了非常好的效果,总的有效率为82%。与国外相关报道相似[10]。而且复发难治组中有 6例患者达到CR或nCR,这是传统的化疗难以达到的。硼替佐米的不良反应耐受良好,多数患者仅需对症治疗即可恢复。我们对初治应用硼替佐米联合沙立度胺治疗,存在增加神经毒性的顾虑,确实也有3例出治患者发生手足的麻木并疼痛,剂量减低为1.0mg/m2后,症状未再加重,均坚持应用8个疗程。1例复发难治患者因为足部麻木疼痛严重,影响睡眠和行走,4个疗程后停止硼替佐米的治疗,考虑该患者应用硼替佐米治疗时MM已有4年,接受过多种药物包括长春新碱,反应停的长期治疗,严重周围神经病变与多种药物的共同作用有关。血小板减少也是常见的不良反应,与基础血小板水平密切相关,停药后可以迅速恢复。胃肠道反应也比较常见,较为严重的是腹泻,需要积极对症补液和纠正电解质治疗。初治患者中发热和皮疹的发生率较高57%和43%,一般给予应用退热药及抗过敏药物可以减轻,而且一般在应用3-4个疗程时出现,并不随着疗程的增加而进一步增加。有一例患者出现急性肾功能不全,因该患者在之前出现过皮疹、发热、哮喘、粘液分泌增加,存在着全身炎症反应的可能。该患者停用硼替佐米后评价疗效已达接近完全缓解,考虑肾功能的恶化与瘤细胞溶解有关,经积极采用血液净化治疗以及同时应用含有地塞米松的方案控制MM,患者的肾功能在一个月后基本恢复正常。本组病例中,其他肾功能不全的患者,应用硼替佐米后肾功能稳定或好转,总体上看,硼替佐米对肾功能没有直接影响,但在应用过程中,尤其是患者肿瘤负荷很高时,充分水化、碱化尿液有利于避免肿瘤细胞坏死物对肾功能的损伤。

硼替佐米为MM的治疗提供了一种全新的方法。疗效确切,起效迅速,虽然有许多毒副作用,但都可耐受。尽管目前被推荐应用于对化疗耐药的难治复发性多发性骨髓瘤,但对初治的MM作为一线治疗效果更为显著 。硼替佐米与其它药物合用能明显增加疗效,毒副作用并没有增加。

参考文献:

[1].Bladè J,SamsonD,Reece D,et al。Criteria for evaluating disease reponse and progression in patients with multiple myeloma treated by high dose tgerapy and hemopoietic stem cell transplantation。Br J Haematol 1998;102:1115-1123

[2].Barlogie B,Shaughnessy J,Tricot G,et al.Treatment of multiple myeloma.Blood 2004;103:20-32

[3].Bataille R,Harousseau JL. Multiple myeloma.The New England Journal of Medicine.1997;336:1657-1664

[4].The UK Myeloma Forum Guidelines Working Group.Diagnosis and management of multiple myeloma.British Journal of Haematology.2001;115:522-540

[5].Hideshima T,Richardon P,Chauhan D,et al.The proteasome inhibitor PS-341 inhibitor growth,induces apoptosis,and overcomes drug resistance in human multiple myeloma cells.Cancer Res.2001;61:3071-3076

[6].Ma MH,Yang HH,Parker K,et al. The proteasome inhibitor PS-341 markedly enhances sensitivity of multiple myeloma tumor cells to chemotherapeutic agents.Clin Cancer Res.2003;9:1136-1144

[7].Mitsiades N,Mitsiades CS,Richard PG,et al.The proteasome inhibitor PS-341 potentiates sensitivity of multiple myeloma cells to conventional chemotherapeutic applications.Blood.2003;101:2377-2380

[8].张之南,主编.血液病诊断及疗效标准.第2版.北京;科学出版社,1998.373-379

[9].Maria VM,Jodè MH,Miguel T,et al.Bortezomib plus melphalan and prednisone in elderly untreated patients with multiple myeloma multiple myeloma:results of a multicenter phase 1/2 study.Blood.2006;108:2165-2172

[10].Kropffa MH,Bispinga G,Wenninga D,et al. Bortezomib in combination with dexanethasone for relapsed multiple myeloma.Leukemia research.2005;29(5):587-591

通讯作者:钟玉萍 北京市石景山区京原路5号 首都医科大学附属北京朝阳医院(京西院区)血液与肿瘤科   100043

Email:zhongyp3352@126.com

电话:13661131899

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发表于:2009-08-06 20:46

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