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陈天军
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益生元与婴儿肠道健康

母乳中的益生元成分——人乳低聚糖(human milk oligosaccharides,HMO)是母乳中仅次于乳糖和脂肪的第三大固体组分,HMO在肠道不被消化酶分解,而是作为刺激和(或)激活肠道细菌生长繁殖的底物,发挥抵御肠道病原微生物感染和维持肠道微生态平衡的作用。已证实母乳喂养和标准配方乳喂养的婴儿肠道菌群构成差别显著。配方乳中添加适量益生元后喂养的婴儿肠道菌群构成更接近母乳喂养婴儿。因此,益生元对婴儿肠道健康的作用受到广泛关注。

益生元的概念

1995年Gibson和Roberfroid首次提出益生元的概念,即一种不易被消化的食品成分,通过选择性地刺激肠道中一种或少数几种细菌的生长和(或)活性而对宿主产生有益的影响,从而改善宿主健康。此时期益生元是以低聚果糖(FOS)为代表。此后,2004年Gibson等重新定义益生元是一组选择发酵食物成分,特异性改变肠道菌群的组成活性,对宿主的舒适和健康有益。这一组益生元是菊粉、FOS、低聚半乳糖(GOS)和乳果糖等。2007年世界粮农组织定义益生元是一组可以通过调节微生物菌群而有益于宿主健康无生命的食品成分。2010年第六届益生元和益生菌国际科学协会(ISAPP)把益生元称为膳食益生元,其定义是通过选择性发酵导致肠道微生物群的组成和(或)活性特异性改变,赋予宿主健康的成分。可以作为膳食益生元的一组成分是菊粉、FOS、GOS、大豆低聚糖(SOS)、低聚木糖(XOS)、低聚异麦芽糖(IMO)、乳果糖、焦糊精、膳食纤维、抗性淀粉以及其他不被消化的低聚糖。益生元定义的不断完善,得益于近期肠道微生态领域的大量研究。

益生元与HMO

HMO早期称为"双歧因子",在初乳中的含量为20.9 g/L,成熟乳为12.9 g/L。研究证实,HMO含有3~22个单糖单位,由5种基本结构:N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)、L-岩藻糖(Fuc)、D-葡萄糖(Glc)、D-半乳糖(Gal)和N-乙酰神经氨酸(唾液酸,NeuAc)通过糖苷键链接以不同比例组合构成。单糖单位结构的不同空间构型、不同糖基序列、不同糖置换和α-、β-键的延长,导致HMO广泛同质异构现象。结构变化可以产生HMO不同结构,因此,推测人乳至少含有数千种HMO。目前,在人乳总样本中已鉴定出大约200种HMO分子,其中主要是中性的岩藻糖HMO。影响HMO的因素有:不同Lewis血型亚型,母乳所含中性HMO种类不同;不同地理分布人群,HMO数量和质量存在差异;不同个体乳汁HMO种类、数量和所带电荷不同;同一个体在泌乳的不同时期,乳汁中HMO含量也存在差异。


符合下述标准的非消化性碳水化合物即可认为是益生元:(1)抵抗胃酸和消化酶;(2)对肠道细菌发酵易感;(3)增加某些肠道有益细菌的活性。大多数益生元和候选益生元是非消化性碳水化合物,GOS或FOS是由植物中提取或由单糖和双糖合成,前者为由半乳糖单体链组成的聚合物,后者是由果糖单体链组成的聚合物。人乳中可检测到半乳糖单体,检测不到果糖单体、GOS和FOS。


目前对益生元的认识存在以下问题:益生元的化学构成未达成共识;益生元和膳食纤维定义重叠,尽管大多数膳食纤维不具备益生元改变肠道菌群的作用,有学者把膳食纤维命名为益生元活性膳食纤维;益生元如何选择肠道细菌的作用机制仍不清楚。


HMO生物活性作用

摄入的HMO在胃部可抵御低pH以及在小肠胰酶和刷状缘酶的消化,运送至结肠被细菌发酵降解。降解过程与婴儿年龄、血型和喂养方式有关,可分为三个阶段:第一阶段,生后至2月龄,母乳喂养婴儿粪便中唾液酸化和非唾液酸化HMO的含量相似,无法判断相对应的母乳样本;第二阶段,粪便主要的HMO降解和降解产物出现差别,能够判断相对应的母乳标本;第三阶段,断奶引入辅食,HMO完全从婴儿粪便中消失。

HMO的生物活性:(1)对肠道菌群的构成和(或)活性的影响:HMO是人类第一益生元,刺激肠道某些特定有益菌的生长,如HMO是婴儿双歧杆菌和长双歧杆菌生长唯一碳源。复杂的HMO组成对构建健康的肠道菌群以及抑制病原菌的定植,防止婴儿腹泻和呼吸道感染起着重要作用。(2)预防病原菌黏附:HMO含有和肠道表皮细胞表面受体类似的结构,直接结合于病原微生物和毒素表面,阻止其与肠道上皮细胞的结合;与消化道黏膜上皮细胞受体结合,阻止病原微生物或毒素与肠道上皮细胞的受体结合;作为肠道致病菌的可溶性受体,对肠道致病菌产生的毒素起直接抑制作用。(3)直接影响肠上皮作用:HMO作用于上皮细胞糖基化,细胞增殖、分化和凋亡以及细胞信号通路等。(4)免疫调节作用:由于HMO介导特异性肠道菌群变化以及影响肠上皮的作用,间接发挥对婴儿免疫系统的调节作用。产生短链脂肪酸(SCFA),营养肠上皮细胞、维持肠黏膜屏障。(5)影响大脑发育:部分HMO末端黏附高浓度的唾液酸。唾液酸参与人脑组织中神经节苷脂和糖蛋白的构成,与神经突触和神经传导关系密切,因此母乳喂养有助于增强神经突触发生和促进婴儿神经系统发育。

益生元对肠道健康的作用

HMO组成成分和功效研究的深入,极大地推进了婴儿配方乳中添加益生元的研究和应用。婴儿配方乳添加益生元不可能照搬也不应完全拘泥于HMO的模式,而应当是含有低聚糖的产品尽量体现出HMO的生物学效应。婴儿配方乳中添加低聚糖GOS/ FOS组合对婴儿肠道健康的机制和应用研究最为清晰。

1.对早期肠道菌群的构成和活性的影响:

短链低聚糖酵解部位在回盲部和升结肠,长链低聚糖在全结肠。研究表明,GOS/FOS组合配方乳喂养对肠道菌群建立和定植的模式类似于母乳喂养儿,优势菌群是双歧杆菌属和乳杆菌属。双歧杆菌属是以短双歧杆菌、长双歧杆菌和链状双歧杆菌为主,乳杆菌属是以嗜酸乳杆菌和副干酪乳杆菌为主。普通配方乳喂养婴儿的双歧杆菌属是成人肠道优势菌群——以链状双歧杆菌和青春型双歧杆菌为主,乳杆菌属则是以德氏乳杆菌为主。双歧杆菌属是首先利用低聚糖作为其繁殖底物初始发酵,所产生的代谢产物通过不同菌群之间互为食物而影响肠道的生态环境,因此不同类型的双歧杆菌属和乳杆菌属对肠道的生理功能和代谢的作用也不同。

2.通过发酵改变肠道的代谢活性:

GOS/FOS组合通过在肠道发酵产生与母乳喂养相类似的SCFA,为宿主提供部分能量并且在调节细胞代谢及细胞分裂和分化中发挥作用;SCFA还是肠道上皮的特殊营养因子,可维护肠道上皮细胞的完整性和杯状细胞的分泌功能,发挥对胃肠道的调节作用;表现为粪便性状、频率和pH接近母乳喂养儿。

3.竞争拮抗病原菌:

GOS/FOS组合通过在肠道发酵产生SCFA、乳酸、降低pH和氧化还原电位等影响肠道菌群的构建和组成,类似于母乳的发酵模式。发育完好的肠道菌群群落可阻止外源性病原菌的定植,研究还发现,GOS具有抵抗肠道病原体如埃希菌、沙门菌、霍乱弧菌结合位点和坂崎肠杆菌黏附的作用。

4.促进免疫系统成熟和抗过敏:

GOS/FOS组合配方乳喂养,双歧杆菌属是肠道主要的优势菌群。双歧杆菌刺激肠道分泌IgA,促进肠道黏膜免疫和全身免疫系统成熟,减少婴儿腹泻、呼吸道感染的发生率和使用抗生素。有研究认为,GOS/FOS组合降低特发性皮炎发生率,减少过敏风险婴儿免疫球蛋白游离轻链水平,诱导有益抗体谱,降低免疫球蛋白免疫反应以及调节对牛奶蛋白免疫反应,而保留对疫苗完整的免疫反应。也有很多研究认为益生元不能够降低婴儿过敏和感染性疾病的发生率。因此,欧洲变态反应与临床免疫学学会(EAACI)指出,推荐益生元用于过敏疾病预防的证据不足。益生元预防和治疗过敏疾病还应进一步深入研究。

5.改善粪便性状:

配方乳中添加PDX/GOS(4 g/L,比例为1∶1)或GOS/FOS(4 g/L或8 g/L,比例为9∶1)组合,干预时间是2周至6月龄。荟萃分析结果显示:大多数婴儿粪便性状、频率和pH接近母乳喂养婴儿;粪便双歧杆菌和(或)乳杆菌细菌集落计数显著高于对照组;体重增长优于对照组;评估胃肠道不耐受症状指标如哭闹或烦躁、肠绞痛、溢奶和呕吐等,显示出良好的耐受性。

6.促进矿物质吸收:

GOS或FOS经肠道细菌发酵产生SCFA,可促进矿物质溶解。乳酸以及丁酸刺激肠上皮细胞增殖扩大吸收面积,刺激钙结合蛋白表达等。动物实验表明,进食含GOS食物3~4周后,钙、镁和铁的吸收率明显增加,而锌的吸收率未增加。益生元组合对婴儿期矿物质吸收的研究报道不多,有研究认为添加PDX/GOS组合配方乳与未添加益生元配方乳比较,钙吸收无显著差异。

7.对胃肠道疾病治疗和预防作用:

2014年欧洲儿童急性胃肠炎诊治指南不推荐使用益生元。荟萃分析结果表明,益生元组合在早产儿使用是安全的,但是对降低坏死性小肠结肠炎(NEC)发生率无效。

总之,益生元通过调整和改变肠道菌群结构,拮抗肠道致病菌,改善肠道生理功能以及增进肠道免疫成熟,对婴儿健康成长起着重要的作用。

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