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陈伟民
陈伟民 副主任医师
上海德济医院 神经内科

帕金森病非运动症状的研究进展

神经综述:帕金森病非运动症状的研究进展

2015-04-09 中华老年医学杂志 神经病学俱乐部上海德济医院神经内科陈伟民

传统观点认为帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种单纯的运动障碍性疾病,但近年来PD的非运动症状(non-motor symptoms,NMS)逐渐引起人们的重视。NMS主要分为4类:感觉障碍、睡眠障碍、神经精神障碍、自主神经功能障碍。NMS可贯穿于PD的始终,在疾病晚期给PD患者带来更为严重的影响,能够加重运动障碍、降低生活质量、缩短预期寿命。因此,加强对PD非运动症状的临床认识,寻求合理的干预策略和治疗措施,对PD的治疗和改善患者生活质量具有重要意义。本文将对PD非运动症状的流行病学、病理机制、临床表现,治疗策略的研究进展进行总结。

一、NMS的流行病学

PD非运动症状发生率的报道不尽一致,可能与研究人群的样本量、种族、地理位置、测量工具的特异度和敏感度、诊疗水平等因素有一定关系。PD非运动症状在常规临床访视中一般不能很好地被识别。Gallagher等进行的一项研究显示PD患者平均有11个NMS,但平均仅有5个NMS在病历中被记载,表明许多NMS容易被临床医生漏诊或忽视。Barone等研究发现98.6%的PD患者至少有1项NMS,NMS出现的频率随着病程和疾病严重程度的增加而增加。郑谨等在国内进行的小样本调查研究发现NMS普遍存在于PD各期,各项NMS的发生率随PD患者临床特点的不同而变化。

NMS与运动症状一样也容易出现症状波动,波动可发生在任何时期,但以发生在“关”期最为常见。Seki等在日本开展的一项关于PD患者NMS波动的多中心研究,结果显示69%的患者伴有运动症状波动,40%的患者伴有NMS波动,53%的患者伴有运动和NMS波动,93%的NMS波动的患者同时伴有运动症状波动,伴有运动和NMS波动的患者具有更加严重的运动症状、更多的NMS和更高的左旋多巴日剂量。一般认为早发型PD较晚发型PD具有更高的NMS患病风险,但Spica等通过对208例PD患者的观察,发现晚发型PD患者NMS患病率要高于早发型,这一发现颠覆了之前认为早发型PD可能增加NMS患病风险的常规认识,虽然这还有待于进一步证实。

二、NMS的病理生理机制

PD患者NMS的确切病理生理机制至今尚未完全阐明。传统观点认为PD变性始于黑质多巴胺能神经元,但这只能解释运动症状却无法解释NMS。Braak分级学说的提出为从解剖关系上阐释NMS的产生提供了可能,Braak将PD的病理过程分为6期1期嗅球以及前部嗅神经核变性,临床上可出现嗅觉障碍;2期退行性变逐渐进展累及低位脑干,导致出现自主神经功能障碍和睡眠障碍;1期、2期属于PD的临床前期;3期、4期则累及黑质和其他中脑、前脑的深部核团,临床上导致典型的震颤、强直等运动症状,这个阶段也是PD从亚临床期到临床期的过渡,大多数PD患者就是在此期被疑诊或确诊;5期和6期边缘系统以及新皮层出现Lewy小体,此期患者可出现认知损害、抑郁、视幻觉等神经精神症状。Braak分级学说虽然能从解剖、病理学上解释部分NMS,但仍有许多不足之处,有待商榷。此外,PD的药物治疗也能触发或者恶化某些NMS,认识到这点相当重要NMS主要与多巴胺能药物治疗有关,尤以多巴胺受体激动剂最为常见

三、NMS的临床表现

1.感觉障碍:感觉障碍是PD患者常见的NMS,临床主要表现为嗅觉障碍、疼痛等。嗅觉功能障碍可能是PD最早的临床症状,嗅觉功能分析不仅可以作为潜在的PD早期诊断的筛查方法,而且在PD与特发性震颤、皮质基底节变性、嗅觉功能正常的帕金森综合征等疾病的鉴别诊断中也是一种非常有用的补充工具。Haehner等进行了一项PD嗅觉障碍患病率的国际调查研究,结果显示96.7%的PD患者伴有严重的嗅觉功能障碍,仅有3.3%为嗅觉正常。经过调整年龄等混杂因素,PD嗅觉障碍的患病率降为74.5%。嗅觉障碍表现在嗅觉的各个方面,包括气味辨别、气味识别、气味记忆再认及气味感知等,这几个部分的损伤并不完全一致。严重的气味识别缺陷提示患者可能发生临床认知损害。多巴胺能药物或者其他药物治疗似乎对嗅觉障碍的疗效不明显,令人意外的是丘脑底核脑深部刺激术(subthalamic nuclei-deepbrain stimulation,STN-DBS)已经显示出轻度改善嗅觉障碍的治疗效果

疼痛对PD患者造成的影响在整个疾病过程都位居前列。疼痛的患病率介于40%-85%。Wen等在中国进行的PD横断面调查发现PD疼痛的患病率为29.9%,并检索了35项合格的PD研究进行汇总分析,结果显示PD疼痛的粗患病率在亚洲为33.7%,北欧为79.4%。PD疼痛可分为5种类型:骨骼肌疼痛、根痛或神经痛、肌张力障碍相关疼痛、静坐不能和中枢性疼痛。最常见的疼痛类型为骨骼肌疼痛和肌张力障碍疼痛。骨骼肌疼痛在PD中患病率为45%-74%,由一系列因素共同引起,包括肌强直、关节痛、骨骼畸形和力学因素等。骨骼肌疼痛也许是早期PD的一个重要特点,Farnikova等研究显示,在出现运动特征的PD患者中,1/3的患者以骨骼肌疼痛作为首发症状,85%的骨骼肌疼痛患者对左旋多巴治疗反应良好。PD疼痛的治疗目前主要是经验治疗,多巴胺能治疗能够改善与强直和运动障碍相关的骨骼肌疼痛,肉毒毒素局部注射能够有效缓解局部肌张力障碍引起的疼痛,脑深部电刺激术(deep brain stimulation,DBS)能够改善疼痛和感觉迟钝

2.睡眠障碍:是导致PD患者失能和生活质量下降的重要原因之一。PD睡眠障碍的患病率介于40%-98%。PD睡眠障碍临床表现形式多样,主要包括失眠、快速动眼睡眠行为障碍、白天过度嗜睡、睡眠发作等。

PD患者失眠原因众多,主要有疾病自身因素、老龄化、夜尿症,精神因素、药物不良反应及抗PD药物使用不当等。Gjerstad等报道PD患者失眠的发生率为54%-60%;Yong等在亚洲人群中进行了一项较大规模的多导睡眠图(polysomnography,PSG)病例对照研究,发现PD患者平均失眠严重指数明显高于对照组;PD患者的总睡眠时间明显缩短、睡眠效率下降、快波睡眠(REM)潜伏期延长;多因素分析显示总睡眠时间减少与增龄和左旋多巴剂量的增加明显相关。失眠的治疗首先要明确病因,在病因治疗的基础上,合理应用镇静催眠药物。失眠治疗以药物治疗为主,酌情配合认知行为治疗和物理治疗。

快速动眼睡眠行为障碍(rapid eye movement behavior disorder,RBD)可导致自伤及同床者受伤并使睡眠中断。目前,RBD的发病机制尚不完全清楚,可能主要与脑桥被盖部及其投射通路功能紊乱有关。PD患者RBD的发生率明显高于健康者,国内报道PD患者RBD的发生率为37.6%-37.9%。Peeraully等汇总了有关PD的PSG病例对照研究,发现PD患者RBD的发生率明显高于对照组(0%-47%比0%-1.8%)。以往的研究认为RBD患病率具有明显的性别差异,男性患者占绝大多数,但是最近Bjrnara等进行的横断面研究显示,PD患者RBD的患病率并无明显的性别差异,只是在临床表现方面具有显著的性别差异。RBD也许是PD的一个预测因子,PD认知功能损伤与RBD密切相关,Postuma等研究显示,患有RBD人群5年发展成PD或痴呆的风险为17.7%,10年增加至40.6%,12年增加至52.4%。Boot等进行的一项RBD队列研究显示,RBD能够增加患者发展成轻度认知功能障碍或PD的风险。Postuma等进行的关于RBD预测PD痴呆的前瞻性研究,结果显示RBD与PD痴呆发病风险增加相关。在超过4年的跟踪随访中48%伴有RBD的PD患者发展成痴呆,而对照组为0%。目前RBD的治疗主要是基于大宗系列病例和临床经验的对症治疗。氯硝西泮被认为是目前最有效的药物,当氯硝西泮有应用禁忌或不能耐受时,褪黑素作为二线治疗药物被推荐使用。此外,其他一些药物如多巴胺能药物、胆碱酯酶抑制剂等对于RBD的治疗效果仍然存有较大争议,目前暂不推荐使用。

日间过度嗜睡(excessive daytime sleep,EDS)和睡眠发作在PD患者中较为常见,常同时出现,是影响患者生活质量的重要因素。EDS在某些患者可以表现为睡眠发作,类似于发作性睡病的表现。EDS可见于30%-75%的PD患者,睡眠发作在PD中的患病率为3.8%-20.8%,在PD合并EDS患者中为20%-39%,在伴有严重幻觉的PD患者中为70%。Gjerstad等进行的EDS纵向观察结果表明,在8年随访中,PD患者的EDS患病率逐渐增加,并且与是否应用多巴胺能药物无关,提示EDS可能与PD自身病变相关。药物诱发的EDS是个特殊的问题,治疗PD的各种多巴胺能制剂均可引起EDS、甚至睡眠发作,尤以多巴胺受体激动剂最为常见EDS的严重程度与多巴胺能药物总剂量相关,与不同的药物关系不大。EDS和睡眠发作的治疗必须首先排除潜在可能导致EDS和睡眠发作的药物;伴有EDS和睡眠发作的PD患者应避免驾车及从事其他危险活动或工作,以规避不必要的风险;莫达非尼被认为能够改善EDS和睡眠发作。

3.神经精神症状:PD的神经精神症状非常常见,Riedel等通过对1449例PD门诊患者调查研究,结果显示71%的患者至少有1项神经精神症状。神经精神症状主要分为情感障碍(抑郁、焦虑、淡漠等)、精神障碍(幻觉、妄想、冲动控制障碍、多巴胺失调综合征等)和认知功能障碍(轻度认知功能障碍、痴呆)3大类。

PD的抑郁通常是轻中度,严重的具有自杀倾向的抑郁非常罕见。Reijnders等通过对PD抑郁患病率的104篇文献进行荟萃分析,最终得出PD抑郁的患病率为35%。潘凤华等通过对南京地区PD抑郁情况进行调查,结果显示,PD抑郁症的患病率为48.4%。抑郁作为PD常见的情感障碍之一常与焦虑、淡漠等共存,以抑郁与焦虑共病最常见。一项大型横断面研究显示,PD患者抑郁与焦虑的共病率达28%,明显高于对照组(4%)。PD抑郁的危险因素众多,目前尚无定论。针对PD抑郁的治疗要遵循一个原则,就是优先进行运动症状治疗,除非患者的抑郁症状特别严重。新型多巴胺受体激动剂如普拉克索具有一定的抗焦虑、抑郁的作用,轻中度PD抑郁往往无需加用其他抗抑郁;对于重度抑郁可以酌情考虑应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)或三环类抗抑郁药物,但均需警惕药物不良反应

PD焦虑的表现多种多样,可以出现广泛性焦虑、惊恐发作、单纯恐怖、社交恐怖、广场恐怖、强迫症及非特异性焦虑。PD焦虑常发生于初次诊断PD之后,随时间可有所缓解。在中晚期患者,焦虑症状可随着运动症状的波动而波动,出现所谓的焦虑波动。对于PD焦虑除心理治疗外,药物治疗可能是必要的。PD的焦虑治疗一直缺乏循证医学证据,苯二氮卓类药物对焦虑有一定的效果,SSRIs也可选用。对于焦虑波动,最合理的治疗是调整多巴胺能药物以减少“关”期时间

PD患者约有20%-40%存在精神症状。PD精神障碍可能是多种因素共同作用的结果,外源性因素多为药物引起,内源性因素是PD自身所致。PD最常见的精神症状是幻觉,以视幻觉最常见。有关PD的纵向研究表明,精神症状一旦出现,倾向于持续存在或进展。幻觉能够增加PD痴呆风险,加重精神症状,增加病死率。许多抗精神病药物可能会诱发或加重PD运动症状,因此PD精神症状的治疗是个巨大的挑战。目前唯一经循证医学证明有效的药物为氯氮平但需要监测血常规和肝功能;喹硫平循证医学证据不足,欧美指南暂不推荐应用;利培酮和奥氮平治疗PD精神症状基本无效。

PD患者冲动控制障碍(impulse control disorder,ICD)包括病理性赌博、强迫购物、暴饮暴食、性欲亢进,偷窃癖等。Weintraub等进行的一项关于PD患者ICD的国际横断面调查研究,结果显示ICD的患病率为13.6%,3.9%的患者具有2项或以上的ICD症状。ICD更容易发生在接受多巴胺受体激动剂治疗的患者,其治疗目前循证医学证据不多,如果能够耐受,减少或中止多巴胺受体激动剂治疗在一些患者是有效的。近来一项横断面交叉随机试验证实金刚烷胺治疗ICD有效,但亦有研究结果显示金刚烷胺与ICD风险增加相关。DBS治疗能够减少多巴胺能药物的剂量,间接降低ICD的风险,但DBS并非治疗神经精神症状的主要手段。

PD的认知功能损伤包括轻度认知功能障碍(MCI)和帕金森痴呆(Parkinson's disease dementia,PDD)两种类型。Litvan等通过对PD-MCI患病率的研究进行荟萃分析,得出PD-MCI在非痴呆患者中的患病率为18.9%-38.2%,平均26.7%。PDMCI与PDD之间并无严格的界限,只是疾病的两个不同阶段而已。Aarsland等报道PDD的患病率为24.5%,PDD最重要的危险因素是年龄和锥体外系症状。与非痴呆PD患者比较,PDD患者的锥体外系症状以姿势障碍、步态异常等中轴症状更常见,而震颤相对少见。某些抗PD药物可能会加重MCI,因此在控制运动症状同时应尽量注意认知功能的下降。重酒石酸卡巴拉汀是目前经循证医学证实的可用于治疗PDD唯一有效的药物,多奈哌齐、加兰他敏、美金刚的循证医学证据不足。

4.自主神经功能障碍:国外研究报道,PD自主神经功能障碍的患病率介于14%-80%。自主神经功能障碍根据受累系统器官的不同分为:心血管功能障碍、胃肠功能障碍、泌尿生殖系统功能障碍、体温调节功能障碍等。

心血管功能障碍主要表现为体位性低血压、心输出量减少和心律不齐体位性低血压是最常见的心血管自主神经功能症状,表现为突然站立时出现头晕、黑蒙、出汗、甚至晕厥等。体位性低血压主要由交感神经受损后的压力反射障碍引起,其次为迷走神经功能障碍所致。此外,高龄、抗PD药物,以及潜在的降压药、酒精等因素也可诱发或加重体位性低血压。

胃肠功能障碍主要表现为吞咽困难、流涎、胃排空延迟、便秘等,吞咽困难多由唇、咽、食管括约肌运动功能减退所致;虽然PD患者的唾液产生减少,但因吞咽功能受损,最终出现流涎;胃排空延迟可出现早饱、厌食、腹胀、恶心、呕吐等不适;便秘是PD自主神经功能异常中最常见的症状之一,可发生在PD的任何阶段,甚至可以出现在运动症状之前


泌尿生殖系统功能障碍在PD患者中的患病率高达60%,包括夜尿、尿急、尿频、尿失禁和排尿困难等,这些症状系膀胱储存和排泄功能障碍所致。性功能障碍也经常在PD患者中被报道,男性主要表现为勃起功能障碍,女性表现为性高潮缺乏,性功能障碍与PD的病程和疾病严重程度相关

体温调节障碍主要为出汗异常和对冷热的不耐受。出汗异常表现为多汗或者少汗,以多汗尤为常见,其患病率高达64%;多汗部位多呈局限或不对称,与PD的严重程度无关,与其他自主神经功能失调相关;出汗主要发生在“关”期或者伴有异动症的“开”期

PD自主神经功能障碍的治疗主要是对症治疗,体位性低血压的患者应首先采取非药物治疗,避免迅速改变姿势或长时间站立、穿弹力袜等,必要时应用米多君、糖皮质激素、奥曲肽等药物治疗。吞咽障碍的治疗目前仍是个难题,左旋多巴和阿扑吗啡能够改善一部分人的吞咽困难,外科治疗、康复治疗和肉毒毒素治疗的经验仍然非常有限,因而目前不进行推广。胃排空延迟可以应用多潘立酮、昂丹司琼。便秘可在改善膳食结构的基础上,应用聚乙二醇或短期应用刺激性泻药抗胆碱能药物通常作为治疗尿频、尿急等的一线药物,但需对其不良反应加以关注。勃起功能障碍可应用枸橼酸西地那非,也可经验性的应用罂粟碱或前列地尔等。

四、NMS的诊治策略

长期以来,改善患者的运动症状是PD治疗的唯一目标。在运动症状得到有效控制后,NMS就成为影响患者生活质量的主要问题。因此,NMS的治疗成为PD治疗的新目标对症治疗仍是目前PD治疗的主要策略,其原因在于尚未找到可以阻止或者延缓疾病发展的有效措施,神经保护治疗亟待有所突破。目前的神经保护治疗常以运动症状的变化作为试验终点,很容易与药物治疗的症状效应造成混淆,不利于正确评价药物的神经保护功能。NMS为神经保护治疗研究提供了新的切入点,并为临床试验的设计与分析提供了新的思路。

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