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HER2 突变的肺癌患者的治疗进展——有那些药可以选择?

发表者:陈志刚 124人已读

人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,  HER2)是ERBB/HER家族中另一种酪氨酸激酶受体,形成异源二聚体,与EGFR等其他家族成员一起激活下游信号传导。HER2基因突变与许多恶性肿瘤的恶化程度密切相关,HER2高表达的肿瘤表现出强的转移能力和侵润能力,对化疗的敏感性也较差,且易复发。在包括乳腺癌、胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤中,HER2基因突变提示预后不良及生存期短。在乳腺癌、胃癌、胃食管交界癌中,HER2的靶向治疗可以延长患者生存期,并且已经被作为标准治疗。同样,在NSCLC中,HER2基因突变的患者生存期较一般患者短,这可能是由于此类患者对化疗药原发耐药。在NSCLC中,HER2基因突变主要表现为基因扩增和突变(主要为外显子20插入突变)两种形式,两者都可导致HER2激活。在NSCLC中,HER2基因突变的检测方法有多种,但目前尚未建立金标准。在目前的实验室检测方法中,HER2扩增使用荧光原位杂交方法(fluorescenceinsituhybridization,FISH)或二代测序(nextgenerationsequencing,NGS);HER2突变可用Sanger测序、扩增阻滞突变系统聚合酶链式反应(amplificationrefractorymutationsystempolymerasechainreaction,ARMSPCR)或者NGS。HER2基因扩增和突变相应的发生频率分别为1%-3%和2%-4%。HER2的外显子20的插入突变,以p.A775_G776insYVMA多见,还包括p.G776>VC、p.P780_Y781insGSP、p.V777_G778insCG、p.M774delinsWLV、p.G776>LC和点突变p.L755S、p.G776C和p.V777L。虽然NSCLC中HER2基因突变频率相对于EGFR较低,但是其肺癌驱动机制明确且部分靶向治疗有效,目前临床上已经将其作为一线治疗IV期NSCLC的有效靶点进行筛查。以下就相关治疗药物和临床研究进行综述。苏州大学附属第二医院肿瘤科陈志刚

  • 1抗体-药物偶联物(antibody-drugconjugate,ADC)

1.1 T-DM1(TrastuzumabEmtasine)T-DM1是一种半合成药物,即曲妥珠单抗-美坦新偶联物,美坦新为微管抑制剂,药物抗体比(drugantibodyratio,DAR)为3.5。目前有以下三个临床研究。日本研究者报告了T-DM1单药对复发HER2阳性[免疫组化(immunohistochemistry,IHC)3+,IHC2+和FISH+或外显子20突变]NSCLC的一项II期临床研究,该研究中15例可评估患者的临床特征:中位年龄67岁,HER2状态:IHC3+:33%;IHC2+/FISH:20%;突变:A775_G776insYVMA(33%)、P780_Y781insGSP(7%)G776VinsC(7%)。1例部分缓解(partialresponse,PR),客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)为6.7%(90%CI:0.2%-32.0%)。中位随访时间9.2个月,中位PFS和中位OS分别为2.0个月(90%CI:1.2-4.0,95%CI:1.4-4.0)和10.9个月(90%CI:2.3-,95%CI:4.4-12.0)。3级/4级不良事件包括血小板减少症(40%)和肝毒性(20%),但未见任何治疗相关性死亡。这项研究因为疗效有限而提前终止。美国杜克大学TomStinchcombe博士牵头,瑞士、德国、意大利等多个国家研究人员共同开展一项II期临床研究,共49例转移性或不可切除局部晚期NSCLC患者接受TDM1治疗,其中29例患者IHC2+,20例患者IHC3+。结果表明IHC3+组,ORR为20%,中位生存时间为15.3个月。IHC2+组ORR为0%(95%CI:0.0-11.9),中位生存时间为12.2个月。IHC2+和IHC3+患者的中位PFS分别为2.6个月和2.7个月。该研究显示TDM1在HER2高表达晚期NSCLC患者中显示出治疗活性,但是HER2免疫组化作为单一参数是不充分的预测标志物。另外一项来自美国纪念斯隆-凯特林癌症中心的Li博士及其同事联合开展的研究,显示了在HER2突变的NSCLC患者中,TDM1具有有效性并且安全可耐受。共有18例HER2扩增或突变的肺腺癌患者接受治疗,中位年龄为63岁,其中72%为女性,39%为从不吸烟。既往接受的全身性疗法的中位数量为2种。ORR为44%(95%CI:22%-69%),达到了主要研究终点。在HER2外显子20插入、跨膜和细胞外结构域点突变(A775_G776insYVMA,G776delinsVC,V659E,S310F)的患者中可以观察到疾病缓解。毒性主要为1级或2级,包括输液反应、血小板减少和转氨酶升高,未出现降低剂量或与治疗相关的死亡。这是肺癌HER2分子亚群的第一个阳性临床研究,有必要进一步的多中心研究。 

1.2 DS-8201(trastuzumabderuxtecan,T-DXd)

DS-8201是二代ADC药物,由抗HER2的IgG1单抗通过连接体,与拓扑异构酶I抑制剂Dxd(效能比伊立替康高10倍)组成。DS-8201抗体与药物由可切割的四肽连接体相连,药物抗体比(drugantibodyratio,DAR)高达8。2020年美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)会议上公布了DS-8201(T-DXd)的II期临床研究的中期结果,DESTINY-Lung01为一项开放标签、多中心、多队列的II期临床研究,此次报道T-DXd在HER2突变的晚期NSCLC中的疗效。共入组42例患者,45.2%的患者伴随基线中枢神经系统转移。入组患者中位既往治疗线数为2(范围:1-6)。入组人群中90.5%的患者为伴随HER2激酶结构域突变,4.8%的患者为HER2胞外结构域突变,余4.8%的患者HER2突变特征不详。截至2019年11月,45.2%(19/42)的患者仍在治疗中,终止治疗的患者大多由于疾病进展或不可耐受的不良反应。40例患者可以评估疗效,其中1例完全缓解(completeresponse,CR)、25例PR、2例疾病稳定(stabledisease,SD)、2例疾病进展(progressivedisease,PD),ORR为61.9%(95%CI:45.6%-76.4%),疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)为90.5%(95%CI:77.4%-97.3%)。中位PFS达14.0个月(95%CI:6.4-14.0),中位缓解持续时间(durationofresponse,DOR)以及OS尚未达到。3度以上不良反应率为52.4%,严重不良反应率为16.7%。不良反应相关治疗终止率达23.8%,治疗减量率为38.1%,治疗中断率为59.5%。尚无治疗相关死亡病例。DESTINY-Lung01观察到的疗效与安全性与前I期研究结果一致。 

2酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors,TKIs) 

2.1阿法替尼

早在2012年,LungCancer上首次报道了3例阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变(分别为p.Tyr772Ala775dup、p.Gly776Leu、p.Gly778Pro780dup)的非吸烟肺腺癌患者,在应用阿法替尼2周内,可观察到明显的疾病缓解,但缓解所持续的时间很短,从阿法替尼治疗开始到死亡的时间为12个月-32个月。这个报道预示着阿法替尼可能成为HER2基因突变NSCLC有效的靶向治疗药物。随后在2013年JournalofClinicalOncology报道,回顾性分析了65例带有HER2外显子20插入突变的肺腺癌,其中3例接受阿法替尼单药治疗,均取得疾病缓解,3例应用其他HER2靶向治疗方案的患者均没有取得疾病缓解。Costa等研究报道了3例阿法替尼脉冲式给药方案(每周一次,280mg)治疗HER2外显子20插入突变的肺腺癌,1例既往未接受过靶向药治疗的患者取得了5个月的部分缓解,另1例患者达到了11个月的病情稳定,还有1例患者对阿法替尼无应答。美国纽约斯隆凯特琳癌症中心收集了27例接受阿法替尼治疗的晚期HER2变异的NSCLC病例,23例疗效可评价,有效率为13%,此外有57%的患者疾病稳定。疗效维持的中位时间为6个月,中位OS为23个月。另外一项前瞻性II期临床试验,仅入组了13例患者,DCR为53.8%,但是未观察到客观缓解的患者,因此,该临床试验被提前叫停。阿法替尼虽为EGFR和HER2酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂,其临床疗效仍不确切。在这个精准治疗时代,寻找更为有效的靶点是提高治疗有效率的重要手段。中山大学附属医院张力教授团队在The Oncologist发表一项真实世界的研究,此研究中纳入32例多线治疗失败后接受阿法替尼治疗的HER2突变肺癌患者,总体ORR和DCR分别为16%和69%。研究者进一步将不同HER2突变类型的疗效细分,结果发现:A775_G776insYVMA突变类型的患者阿法替尼的ORR为0%(0/14),DCR为35.7%,而G778_P780dup或G776delinsVC突变类型的患者中阿法替尼的有效率则为40%(4/10),DCR为100%。A775_G776insYVMA突变患者的中位PFS仅为1.2个月,G778_P780dup或G776delinsVC突变患者中位PFS达到了7.6个月(P=0.015)。这一数据为阿法替尼在治疗HER2突变的NSCLC中筛选出可获益的靶点,更加证实了HER2突变型肺癌具有显著的异质性。

2.2达克替尼

2015年,在AnnalsofOncology上报道一项达克替尼治疗HER2突变或扩增肺癌的II期临床研究,结果显示:30例HER2扩增或者HER2激活突变的晚期肺癌患者,接受达克替尼治疗,其中26例为HER2的外显子20突变患者,3例患者治疗有效,客观有效率仅为12%,而4例HER2扩增患者都未达到客观缓解。 

2.3波奇替尼 

波奇替尼是一个专门针对EGFR和HER2基因外显子20突变而设计的特异性靶向药。有研究表明,波奇替尼可诱导EGFR或HER2的外显子20插入突变的NSCLC细胞死亡,并且在动物试验中证明波奇替尼可对能成为潜在的EGFR或HER220ins治疗药物。波奇替尼II期开放性试验在美国安德森癌症中心(NCT03066206)进行。试验队列分为两组(EGFR20ins及HER220ins+),纳入NSCLC患者(排除T790M+)的治疗线数≥1,包括无症状及稳定的脑转移患者,以便观察波奇替尼对转移的疗效。主要研究终点为ORR,次要终点为PFS、OS、DCR和安全性。在2018年世界肺癌大会上的报道,HER2外显子20突变入组了13例患者,12例可评估病例中,ORR达到了50%,中位PFS为5.1个月,有5例仍在接受治疗中。 

2.4吡咯替尼

吡咯替尼是小分子不可逆酪氨酸激酶抑制剂(靶点包括EGFR、HER2和HER4),与胞内激酶区ATP结合位点共价结合,全面阻断HER家族同异源二聚体的形成,抑制肿瘤细胞生长并可透过血脑屏障。在体内外试验中,吡咯替尼具有抑制HER2外显子20突变NSCLC细胞活性的作用,吡咯替尼在HER2外显子20A775_G776YVMA插入突变肺腺癌类器官模型和裸鼠PDX模型实验中的抗瘤活性显著优于T-DM1和阿法替尼。在一项II期临床试验中,共15例晚期HER2突变NSCLC患者接受吡咯替尼治疗,400mg每天一次,其中10例为HER2A775_G776YVMA插入突变。ORR为53.3%,中位PFS为6.4个月,中位DOR为7.2个月。今年发表于JournalofClinicalOncology杂志上的一项单臂、开放标签的多中心II期临床研究,共计86例携带HER2突变的患者接受筛查,60例患者入组。41.7%的患者既往接受过至少2种治疗方案,没有患者接受过免疫治疗。患者突变类型如下:外显子20有12个碱基对插入突变(71.3%),G776突变(12%),外显子20有9个碱基对插入突变(8.3%),V777L突变(1.7%),L755P突变(6.7%)。中位随访时间为11.7个月,81.7%的患者停止治疗。研究者评估的ORR为31.7%,均为PR,反应持续时间为7.0个月,PFS为6.9个月(图3)。中位OS为14.4个月。3级治疗相关不良事件发生率为26.7%,主要不良事件为腹泻(20%),1例患者出现4级γ-谷氨酰转移酶升高。该研究结果初步验证了吡咯替尼作为单药治疗HER2外显子20突变NSCLC患者的疗效与安全性。 

2.5  TAK-788(AP32788)

TAK-788是一种具有口服活性的靶向EGFR和HER2突变的小分子抑制剂。2016年美国癌症研究学会(American Association for Cancer Research,AACR)首次基础研究报告了TAK-788对14个EGFR突变株和6个HER2突变株均有效。NCT02716116是一项I期/2期开放标签多中心研究,用来评价EGFR/HER2抑制剂TAK-788治疗的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性以及在非NSCLC的EGFR或HER2突变实体瘤患者中的抗肿瘤活性。2018年ASCO上,研究者报告了TAK-788研究剂量递增阶段结果,纳入患者均为EGFR外显子20插入或HER2外显子20突变患者。截至2017年9月8日,共纳入34例。在14例可评价的患者中,3例PR,6例SD,5例PD;研究汇总显示所有PR或SD的患者都有EGFR外显子20插入突变。因此,后续的扩增研究对EGFR外显子20插入突变进行分析研究,2019年报道了TAK-788对于NSCLCEGFR外显子20插入突变的治疗效果,试验结果表明,EGFR外显子20插入突变患者的ORR为43%,PR为43%,SD为43%,DCR为86%,中位PFS为7.3个月。HER2突变治疗效果尚没有报道,继续关注该临床研究结果。 

3总结 

根据以上临床研究的结果,HER2突变在晚期NSCLC尚不能作为一线治疗,但是在DESTINY-Lung01研究中,二代ADC药物DS-8201取得了惊艳的成绩,ORR为61.9%,DCR为90.5%,中位PFS达14.0个月,该研究结果达到了EGFR常见突变位点靶向治疗疗效。同样,吡咯替尼治疗HER2突变患者的ORR为31.7%,PFS为6.9个月。以上两项研究有望成为HER2突变的治疗新选择。但上述研究均为II期小样本、后线临床研究,今后仍需扩大样本的研究,为抗HER2突变的NSCLC靶向治疗提供有力证据。此外,上述临床研究中治疗有效的患者HER2改变形式均为突变,目前尚未发现HER2扩增在NSCLC中有效的靶向药物。并且在HER2突变的患者中,不同的突变位点及类型,对靶向治疗的反应亦不相同,张力教授团队关于阿法替尼真实世界的研究,充分表明HER2突变型NSCLC具有显著的异质性。突变位点的精准筛选有望大幅度提升HER2抑制剂在人群中的有效率;同时高质量的基因检测是精准筛选患者人群、继而决定治疗策略的基础。 

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发表于:2021-09-01 18:38

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