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转载 环境危险因素与男性生殖力

储继凯 主任医师 佳木斯中心医院 男科
2014-12-29 268人已读
储继凯 主任医师
佳木斯中心医院

摘要:近年来,越来越多的基础和临床研究提示环境污染物危及男性生育力,主要表现为精子密度和精液质量等的下降,此外,环境污染物还引起男性生殖系统畸形和肿瘤发病率升高。由于这些环境污染物能干扰人体内分泌系统,因此又被称为内分泌干扰物(EDs)。EDs类物质主要通过下丘脑-垂体-睾丸轴系影响生殖内分泌系统和破坏氧化/抗氧化系统而损害男性生育力。此外,EDs类物质还可以影响甾体激素与受体之间相互作用、阻止甾体激素的生物合成、影响甾体激素的代谢、直接影响精子遗传物质和影响Sertoli细胞之间的细胞连接等多种途径干扰男性生育力。EDs类物质可以在睾丸、附睾以及精囊腺等各个水平影响男性生育力。佳木斯市中心医院男科储继凯

近年来,人们越来越关注环境污染物对男性的影响,由于这些环境污染物能干扰人体内分泌系统,因此又被称为内分泌干扰物(endocrine disruptors, EDs)。流行病学研究也证实人类暴露于环境污染物和人类内分泌被干扰之间存在因果关系,人类内分泌被干扰对男性生殖能力影响的主要临床表现为精液质量下降[1]。Swan等[2]对1934~1996年的101篇论文进行分析后发现:在过去的半个世纪里,西方男性的精子密度下降了50%左右,但该结论尚待进一步证实。同时,工业化国家育龄夫妇不育症的发病率已从20世纪60年代的7%~8%上升到近年来的15%~20%。本文将主要对EDs类物质与男性生殖能力的关系作一综述。

1  EDs类物质对男性生育力的影响

EDs类物质对男性生育力的影响可能有多种作用机制。EDs类物质主要通过下丘脑-垂体-睾丸轴系影响生殖内分泌系统和破坏氧化/抗氧化系统而损害男性生育力。此外,EDs类物质还可以影响甾体激素与受体之间相互作用、阻止甾体激素的生物合成及代谢、直接影响精子遗传物质和影响Sertoli细胞之间的细胞连接等多种途径干扰男性生育力。

1.1 干扰下丘脑-垂体-性腺轴的平衡

许多EDs类物质通过影响下丘脑-垂体-睾丸轴系的平衡而干扰正常的生精过程。

垂体分泌的黄体生成素(Luteinizing hormone, LH)和卵泡刺激素(Follicle-Stimulating Hormone, FSH)是精子发生过程中重要的内分泌调节因子,LH作用于Leydig细胞诱导其分泌雄激素(主要是睾酮),而睾酮通过生精上皮的雄激素受体调节精子发生;FSH作用于Sertoli细胞诱导其分泌多种细胞因子来调节精子发生。因此,干扰精子发生的内分泌调节系统就可能影响男性生育力。

阿特拉津( Atrazine) 是一种被广泛使用的杀虫剂,它可以通过抑制LH刺激睾酮生成而影响精子发生。Friedmann等[3]发现青春期雄性大鼠暴露于阿特拉津,50 mg/(d.kg)体重,可以引起外周血和睾丸局部睾酮浓度的显著下降;体外实验也证明阿特拉津可以抑制大鼠Leydig细胞分泌睾酮。Murono等[4]研究发现辛基苯酚(Octylphenol)可以抑制人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)刺激大鼠Leydig细胞产生睾酮,辛基苯酚的作用位点可能是17α-羟化酶/17-20裂解酶(催化孕酮转化成雌烯二酮),另外胆固醇侧链的切割(将胆固醇转化成孕烯醇酮)和17-羟甾脱氢异构酶(3β- hydroxysteroid dehydrogenase-isomerase)(催化孕烯醇酮变为孕酮)也可能是辛基苯酚潜在的作用位点。最新的研究表明甲氧滴滴涕的代谢产物2,2-对位羟苯基-1,1,1-三氯乙烷 (2,2-bis (p-hydroxyphenyl)-1,1,1-trichloroethane , HPTE)对于成年大鼠的Leydig细胞雄激素形成也有相似的作用,HPTE的作用位点可能在胆固醇侧链的切割,而不是通过传统的雌激素受体或抗雄激素作用[5]。此前的研究则认为HPTE通过雌激素受体对大鼠Leydig细胞基础或hCG刺激的睾酮分泌产生直接抑制作用[6]

1.2 产生活性氧或损伤抗氧化系统

某些EDs类物质可通过产生活性氧(reactive oxygen species, ROS)或损伤抗氧化系统而影响男性生育力。

在过去20年中男性不育研究的重要进展之一是发现ROS以及ROS在精子功能受损和男性不育发病中所起的作用。在过去的10年内,ROS成为杀虫剂毒理学研究的重点。儿茶酚雌激素氧化时产生醌,醌可以直接或通过在醌和半醌自由基之间氧化还原反应时产生ROS而影响男性生育力。异常升高的ROS可以氧化几乎所有细胞分子,包括蛋白质、脂类、碳水化合物和DNA等;其中,哺乳动物精子细胞膜富含的多聚不饱和脂肪酸是最易受到ROS攻击的分子,异常增高的ROS可以引起多聚不饱和脂肪酸的氧化变质,从而损伤男性生育力。

精子的抗氧化系统主要依靠精浆中的酶类抗氧化物,如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶/谷胱甘肽还原酶体系和过氧化氢酶等,以及非酶类抗氧化物,如α-生育酚、谷胱甘肽等。如果抗氧化系统受损也会影响男性生育力。实验表明给雄性大鼠口服双酚A, 0.2、2、20μg/d.kg体重,连续45d,可引起附睾精子活力和精子数目下降,进一步研究发现这些大鼠的上述酶类抗氧化物水平普遍下降,而过氧化氢和脂质过氧化反应增强[7]。但Ema等[8]的研究则表明大鼠暴露于双酚A,0.2~200μg/d.kg体重,连续两代未发现大鼠生殖系统的明显变化。

研究表明人类细胞色素P450(cytochrome P450, CYP)也可以产生ROS。CYP参与甾体激素的代谢,在此过程中,产物之间或酶和假底物之间相互作用释放电子而产生自由基。研究表明林旦通过CYP可使过氧化氢的水平升高,而抗氧化酶类水平则下降;甾体激素合成酶3β羟类固醇脱氢酶和17β羟类固醇脱氢酶的水平也下降,这两种酶类水平下降代表了生精功能的下降,这也提示ROS可能通过降低甾体激素合成酶和SOD水平而影响精子发生[9]。甲氧滴滴涕、四氧二苯二氧杂环己二烯和(任基酚(nonyl phenol)等也可以通过CYP损伤大鼠睾丸线粒体和微粒体的抗氧化系统而影响精子发生。

1.3 在靶组织与甾体激素受体相互作用

某些EDs类物质可在靶组织与甾体激素受体相互作用,引起雌激素或抗雄激素效应。

在大鼠胚胎睾丸组织Sertoli细胞和原始生殖细胞内有雌激素受体表达,这提示雌激素在睾丸发育和精子发生中可能起作用。研究发现激素干扰物4-辛基苯酚(4-octylphenol, 4-OPL)可以对体外培养3周左右人类胚胎性腺增殖率产生影响。持续暴露于10 μmol/L的4-OPL可使生殖细胞有丝分裂指数(每100个细胞中有丝分裂的细胞数目)和前精原细胞数目明显下降,这可能是由于4-OPL与睾丸的甾体激素受体相互作用直接或间接影响前精原细胞的增值和生存[10]

Erik Baatrup等[11]研究发现乙烯菌核利(vinclozolin)、滴滴涕的代谢产物pp-DDE 和苯基异丁酰胺(flutamide)通过阻断雄激素受体而使成年雄性古比(guppy)精液中精子密度显著下降。

1.4 阻止甾体激素的生物合成

某些EDs类物质可阻止甾体激素的生物合成过程。

重金属镉有抗甾体激素合成的作用,最近的研究提示成年大鼠皮下注射氯化镉能强烈诱导Leydig细胞分泌前列腺素2α(PGF2α),PGF2α通过降低成年大鼠睾丸中的类固醇激素合成急性调节蛋白(steroidogenic acute regulatory, StAR)而抑制睾酮产生,但是PGF2α抑制睾酮产生的具体通路还没有完全研究清楚[12]。吸烟者、工业工人和居住在危险地区的人们可能因暴露于苯并芘(benzo(a)pyrene , BaP)而影响生精功能。研究表明大鼠吸入BaP 75 μg /m3, 4h/d,连续10天,其睾丸的内分泌功能受到损害,血清睾酮浓度会下降[13],BaP 导致睾酮浓度下降的机制可能是BaP 与高密度脂蛋白结合,而高密度脂蛋白是合成甾体激素的必需物质;也可能与BaP诱导肝脏产生CYP有关。

1.5 影响甾体激素的代谢

影响甾体激素代谢最主要的酶是CYP,CYP参与甾体激素、脂肪酸和外来化合物(药物和杀虫剂等)的代谢,因此能诱导CYP的环境污染物可以影响睾酮代谢从而最终影响器官内睾酮的浓度。某些EDs类物质可以通过受体介导或非受体介导的途径诱导CYP基因表达从而增加睾酮的代谢。

1.6 直接影响精子遗传物质

既往研究表明吸烟和饮酒可引起精子的非整倍体畸形。近年来研究表明吸烟还可影响精子DNA的完整性[14];吸烟男性生育力和精子DNA氧化修饰程度有关联[15]

Sanchez-Pen等[16]采用精子染色质结构分析技术(sperm chromatin structure assay, SCSA)发现暴露于有机磷杀虫剂的墨西哥农业工人精子染色质结构有所改变。并且EDs类物质对遗传物质的不利影响还可能影响到下一代。研究发现具有抗雄激素作用的化合物乙烯菌核利和甲氧滴滴涕能引起大鼠生精功能下降,而且这种生精功能下降能够遗传到几乎所有的雄性后代,这可能与DNA甲基化有关[17]

环境污染物可以通过氧化应激诱导精子DNA损伤。精子DNA以一种特殊的方式使染色质在核中紧密压缩并处于稳定状态,DNA的这种紧密包装以及精浆中的抗氧化物质保护精子DNA免受ROS的攻击。但氧化抗氧化系统失去平衡则可能损伤精子DNA,有研究发现ROS可以损伤大鼠睾丸细胞的DNA并使头部畸形的精子数量增多[18]。另外,最近的研究表明在氧化应激过程中产生的皮质甾醇能诱导Leydig细胞发生调亡,皮质甾醇诱导Leydig细胞调亡可能的机制有Fas系统的激活、procaspase-3的剪接、线粒体膜电位的消失等[19]

环境污染物作用的靶基因也不断被发现。精子发生相关因子-2(spermatogenesis-related factor-2,SRF-2)是最近发现的一个基因,它可能与生精细胞的减数分裂密切相关,四氧二苯二氧杂环己二烯能明显降低该基因的表达,从而引起大鼠睾丸重量下降,但对附睾尾部精子密度没有明显影响[20]。哺乳动物的WAPL基因也可能是精子发生过程的调节基因,并且也可能是四氧二苯二氧杂环己二烯生殖毒性的一个靶基因[21]

1.7 影响Sertoli细胞之间的细胞连接

研究表明有机氯杀虫剂林旦可以影响Sertoli细胞之间缝隙连接和紧密连接蛋白[22]。最近的研究表明Ser W3 Sertoli cell 细胞系(它表现出原始Sertoli细胞形态特征,尤其是紧密连接,和某些功能)暴露于环境污染物,如滴滴涕、氧桥氯甲桥萘、镉 、卡方氯化物、 顺铂、 五氯苯酚、 二硝基苯、棉酚和4-OPL等,其紧密连接蛋白、锚钉蛋白和缝隙连接蛋白水平下降或从胞膜进入胞质[23]。紧密连接是细胞信号转导的平台,如果这个信号平台被干扰,将会影响Sertoli细胞的功能。因此,这些连接蛋白如果在环境污染物的影响下发生改变,它们的经典功能(细胞之间连接和紧密连接、缝隙连接的形成)和信号传导功能将会发生改变,并将干扰生殖细胞的生长发育和生殖能力。

2  EDs类物质与男性生育影响的表现

男性要维持正常的生育力就要有正常的精子发生,精子发生是指睾丸内未成熟的精原细胞经过分裂、分化形成长形精子细胞的过程。长形精子细胞还需要在附睾内进一步成熟,才能成为精子并获得完全的受精能力。整个过程是在睾丸、附睾和精囊腺等男性生殖系统中完成的,EDs类物质可对各个环节产生不利影响,从而最终影响男性生育力。

2.1 在睾丸水平上对生育力的影响

产生生殖细胞是哺乳动物睾丸的主要功能之一。EDs类物质可对各个阶段生殖细胞以及间质Sertoli细胞和Leydig细胞等产生不利影响,从而影响男性生育力。

既往研究表明二溴氯丙烷对大鼠精原细胞的发育具有抑制作用,它可以使A型精原细胞分化失败并且发生细胞调亡。近年来发现其他的环境污染物也有类似的抑制作用[24]

研究发现小鼠和大鼠皮下注射双酚A,从出生后1~11d,每2d注射1次,能对第1阶段以后的精子细胞和精子产生不利影响,但不会影响以前阶段的细胞;双酚A还可以干扰Sertoli细胞和精子细胞之间细胞外胞质的特异性,但对Sertoli细胞之间和血-睾屏障之间的细胞外胞质则没有影响[25]。然而,Nagao等[26]的研究表明双酚A对雄性大鼠和小鼠的生殖系统没有影响。

睾丸Sertoli细胞是精子发生微环境的重要组成部分,它分泌的多种细胞因子对于精子发生是必需的;并且生精小管中Sertoli细胞的数目调控着精子生成量。因此,任何损害Sertoli细胞活力和功能的物质都将对精子发生过程产生深刻影响。Iida等[27]研究发现来自出生18d大鼠睾丸的Sertoli细胞接触双酚丙烷活性降低,并且这种变化与时间和剂量呈正相关;当Sertoli细胞暴露于>150 μmol 双酚丙烷时,其形态学改变符合细胞凋亡标准,即细胞膜起泡、细胞变圆、细胞骨架崩溃、细胞染色质浓缩或裂解成片断;并且发现在圆形Sertoli细胞中有caspase-3的表达,caspase-3在细胞凋亡信号传导中起重要作用。

在雄性CF1小鼠腹腔内单次注射马拉硫磷,240mg/kg体重,将会对睾丸体细胞(Leydig细胞和Sertoli细胞)和生精细胞产生毒性作用。马拉硫磷可使生精上皮高度减低和管腔直径减小;在马拉硫磷处理后16d血浆睾酮浓度降低,这提示马拉硫磷对Leydig细胞有毒性作用[28]

已烯雌酚是一种人工合成的非甾体类具有雌激素作用的药物,研究发现乙烯雌酚可以使大鼠睾丸血-睾屏障的分化延迟4周[29],而使小鼠血睾屏障分化延迟10d[30]

2.2 在附睾水平上对生育力的影响

精子在睾丸中生成后,通过睾丸网进入附睾,在附睾中大约90%的睾丸网液被重吸收,从而使附睾中精子浓度增加,这就保证了1次射精时有大量精子排除体外;并且当精子从附睾头部到达尾部的过程中,精子通过细胞膜上的受体获得前向运动能力和受精能力。附睾的重吸收和分泌功能对于保证1次射精时精子密度和精子受精能力是至关重要的。附睾是雄激素的靶器官之一,因此,干扰血中和睾丸网液中雄激素的环境污染物都能影响附睾精子的成熟和生育能力。有些环境EDs物质,如甲氧滴滴涕、联氯聚二笨、四氧二苯二氧杂环己二烯等,能明显降低附睾尾部精子浓度而对睾丸精子浓度影响不大[31]。这可能是因为上述环境污染物减少睾酮浓度而使精子通过附睾的时间减少,这不仅影响1次射精的精子数目而且可能影响精子在附睾中的成熟过程进而影响精子的生育力。

2.3 在精囊腺水平上对生育力的影响

精囊腺的分泌物对提高精子活力、增加精子染色质的稳定性和抑制女性生殖道的免疫反应有重要作用。精囊腺的标志物果糖是精子的能量来源,它对于维持精子代谢和活力是必需的。Pant等研究发现不育男性精液中六氯环己烷(HCH)的同分异构体 α-, β-, γ -, δ-HCH 的水平和滴滴涕代谢产物 pp-DDE、pp-DDD的浓度明显高于生育男性,并且发现HCH的同分异构体以及滴滴涕的代谢产物和果糖存在正相关,果糖浓度升高提示滴滴涕可能导致某种生化缺陷而使精子不能利用果糖[32]。铅和精囊腺标志物之间也有类似的相关性[33]

总之,人们发现许多EDs类物质可能影响雄性动物的生育力,并对它们的作用机制有所了解。但是,由于在评价人类男性生育力和杀虫剂接触史方面比较困难,因此,EDs类物质除了少数几种有足够的证据证明其对男性生育系统有影响之外,其他大多数缺乏足够的临床证据。此外,由于动物实验与人体试验之间有较大差别,因此,应有所保留地对待现有的研究结果。今后应加强EDs类物质对男性生育力影响方面的研究,以减少环境污染物可能对男性生育力的不利影响。

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储继凯 主任医师

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