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学术前沿

什么叫脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型(SMARD1)如何诊断

发表者:韩春锡 3538人已读

       最近,我们在国内首次发现不典型的脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1Spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1SMARD1)病例,个案报道已经发表在Brian & Dev.2015,国际上报道SMARD1病例大概50-60例左右。为了使更多读者认识这个病,在此简单综述有关SMARD1的病因、病理以及临床表现,供参考。本文去年以综述形式,发表在中华实用儿科临床杂志上。近日,我们又发现非常典型的SMARD1,提示本病并非罕见。临床上发现病人起病早、急,主要表现为颈部肌肉和四肢肌肉迟缓性瘫痪,以远端肌无力为著,伴有呼吸衰竭时候,建议立即拍胸腹部X线片,注意是否膈肌上移(麻痹)?尤其临床表现非常相似SMA,但SMN外显子的检查未见异常的病例,要格外注意。典型病例,与发表在Brian & Dev.(2015)病例不同,一般临床表现比较典型,膈肌麻痹出现早?,但呼吸衰竭在4岁7个月才出现,国际上报道仅仅数例而已,属于非常罕见的个案。因为,其他临床症状非常典型,有利于国内读者了解本病,曾经加急投稿(交130元审稿费)中华实用儿科临床杂志上,等待3个月后没有回信,只好电话咨询。修稿意见为,删除所有的图表,6千字的稿件缩写3千字内,难以令人接受。只好撤稿,重新投稿到复旦大学主办的《中国临床神经科学》杂志。根据主编的意见是,不但没有删除图片和缩小篇幅,反而增加1千字左右,更详细报道。稿件一周内接收,1个月内发表。详见中国临床神经科学杂志,2015,23(3),156-160深圳市儿童医院神经内科韩春锡

 

脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1Spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1SMARD1是主要累及脊髓前角α-运动神经元,以呼吸窘迫、呼吸衰竭和四肢远端肌无力为临床特点的常染色体隐性遗传性疾病[1]1974年,Mellins[2]首次描述了2例患有严重脊髓性肌萎缩(Spinal muscular atrophy, SMA)并发膈肌麻痹的临床病例。该患儿与典型的SMA患儿不同,并无首发肢体近端肌无力和肌张力低下,而主要表现为突发性膈肌麻痹导致的呼吸衰竭。1998年,在第59届欧洲神经肌肉中心论坛(ENMC)上,确认该病与常染色体5q上的SMA致病基因突变无关,并将其区分于SMA2001年举办的ENMC会议上,明确其致病相关基因为免疫球蛋白μ结合蛋白2Immunoglobulin μ-binding protein 2, IGHMBP2基因,将其命名为脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1,并详细阐述其临床特征。根据临床病理和基因突变特点,本病也被称为远端型脊肌萎缩症1型(Distal spinal muscular atrophy type 1, DSMA1)或远端遗传性运动神经病6型(Distal hereditary motor neuropathy type 6, dHMN6 HMN6),但多数文献还是描述为SMARD1[1,3]SMARD1通常在婴儿期(常为出生后6周~6个月)发病,起病急、进展快,容易导致周围性呼吸衰竭危及生命。本文对SMARD1的流行病学、病因、发病机制以及临床表现综述如下。

1 流行病学

本病非常罕见,尚无发病率的统计学资料。目前国外仅有60余例SMARD1相关的病例报道[1,3],包括美国、英国、澳大利亚、印度、日本等国家,涉及世界各地的白种人、黑人和黄种人等有色人种,该病的发生似乎没有地区和人种之间的差异。其中大多数为散发病例,有少数家系报道[4-5]。国内尚未见到相关病例报道。

2 病因及发病机制

SMARD1IGHMBP2基因发生突变的常染色体隐性遗传性疾病。目前有关SMARD1的详细发病机制尚不完全清楚。

2.1 IGHMBP2基因定位  1998年成功地建立了IGHMBP2基因突变导致的神经肌肉变性疾病(Neuromuscular degenerationNMD)小鼠模型,现已明确SMARD1的致病相关基因片段位于常染色体11q13.3IGHMBP2基因区域上[3]

2.2 IGHMBP2基因结构和功能  IGHMBP2基因含有15个外显子,编码993个氨基酸,属于5-3’DNA/RNA解旋酶超家族成员。它包含解旋酶结构域、单链核酸结合区域以及1个锌指基序[1,3,6]

DNA复制或RNA合成过程中,IGHMBP25-3催化双链DNA解旋或RNA合成。同时,在细胞核中参与调控转录及tRNA的加工[1,6]IGHMBP2基因广泛分布于神经细胞内,其突变可使运动神经元及受支配的肌纤维受损[3]。在NMD小鼠模型研究中发现,IGHMBP2在脊髓运动神经元细胞核中表达水平较低,而在细胞浆、轴突及生长锥中却高水平表达,提示该蛋白在运动神经元中具有解旋酶以外的其他重要功能[3],但其详细功能尚不甚清楚,有待进一步研究。

2.3 IGHMBP2基因突变类型  SMARD1的基因突变以单一碱基的置换、插入、缺失等点突变为主,现已发现60多个点突变位点,多位于其解旋酶结构域。Grohmann[7]29SMARD1患儿进行IGHMBP2基因检测,发现错义突变24个,无义突变20个,框移突变10个,剪切位点突变2个。亦有IGHMBP2基因的第10和第14内含子倒位、第2外显子大片状缺失的个案报道[8]

2.4 IGHMBP2基因突变与临床表型之间的关系  目前发现的错义突变位点多位于解旋酶结构域,可能影响解旋酶的功能,引起DNA的复制及编码蛋白的合成障碍,累及脊髓前角α-运动神经元及脑干功能[1,3]。虽然SMARD 1的详细发病机制尚未明确,但研究结果表明IGHMBP2的功能异常可引起脊髓α运动神经元的变性、坏死,使患儿出现膈肌麻痹和以远端肌无力为主的肢体运动障碍[1]

最近的研究表明,残留的IGHMBP2水平与SMARD1的疾病严重程度有关。即残留的IGHMBP2量越多,患儿的发病时间越迟,保留的运动功能越多[1,3]

3 临床表现

大多数SMARD1患儿初生后一般情况较好,肢体活动与同龄儿无明显差异,部分患儿有哭声低下、喂养困难、反复呼吸道感染等非特异性表现。大多数患儿在出生后6周~6个月出现远端性肌无力,以下肢为著,伴有突发性呼吸窘迫,病情进展迅速。Grohmann[7]29例患儿的临床症状、体征的发生时间和频率进行分析(见表1),结果表明患儿均出现哭声低下、呼吸窘迫、呼吸衰竭,且出现时间比较早。Guenther[9]47例确诊为SMARD1的患儿进行回顾性研究发现:出生后66个月出现呼吸衰竭的患儿占87%,出现膈肌膨出和远端肌无力分别占91%72% 

3.1 呼吸系统  SMARD1的早期临床表现多为呼吸系统症状,如吸气性呼吸困难、发绀、频繁发生的呼吸道感染如支气管肺炎等。其中最为突出的特征性表现为在毫无预兆的情况下突然发生膈肌麻痹、呼吸窘迫并危及生命。患儿急需气管插管和机械通气进行辅助呼吸。SMARD1患儿膈肌麻痹往往发生在出生1个月后,很少发生在出生1周内[1,10-11]。婴儿期呼吸运动通常以腹式呼吸为主,吸气时膈肌收缩并下移形成胸腔负压使肺部扩张。因此,患儿的呼吸困难以吸气性呼吸困难为主。患儿一旦发生膈肌麻痹,很难恢复自主呼吸,导致呼吸衰竭,需终身依赖辅助呼吸[1,10]。值得注意的是,极个别患儿出生后3个月起病,出现远端肌无力和跟腱挛缩4岁左右胸部X线检查可证实膈肌膨出,但病情进展缓慢, 4.5岁才发生呼吸衰竭,表现出SMARD1的临床异质性。这可能与该患儿体内残留较高水平的IGHMBP2有关[1] 

3.2 肌肉与骨骼系统  SMARD1患儿表现为对称性远端性肌无力,逐渐向肢体近端及躯干蔓延。典型的SMA患儿一般表现为近端肌无力,即大腿不能动,但踝关节和脚趾能活动。然而SMARD1患儿则与之相反,大腿或手臂尚可运动,但踝关节、脚趾或手腕却不能活动[10]。大部分SMARD1患儿首先累及下肢远端。出现踝关节挛缩比较早,上、下肢指节可出现特征性脂肪垫。膝腱和跟腱反射减弱或消失。发生呼吸窘迫后,患儿的肌无力进展非常迅速。有趣的是,发病12年后,进行性发展的肌无力症状逐渐达到一个相对稳定的平台期,且不再明显恶化,保留相对低限度的肌肉运动功能。部分患儿甚至表现为呼吸困难一过性改善或肌无力症状时好时坏,呈波动性。但随着病程的延长,患儿逐渐出现全身性瘫痪以及脊柱的后凸、侧弯[1,3]Lee[12]NMD小鼠模型的骨骼系统研究中发现:NMD小鼠与同年龄的野生型小鼠相比,其肱骨、胫骨和股骨的平均长度均缩短10%15%,同时出现不同程度的骨皮质变薄和骨小梁疏松等骨质变化。但迄今为止,尚未见有关SMARD1患儿骨骼系统异常改变的病例报道。

3.3 神经系统  有关SMARD1的神经系统研究报道较少见。Eckart[1]在分析11SMARD1患儿中发现4例有精神发育迟缓,5例有痫样发作,提示该病可累及中枢神经系统。部分患儿有面部表情肌受累和舌肌震颤,也有植物神经功能紊乱表现,如易出汗、神经源性尿潴留或尿失禁等[13-15]

3.4 心血管系统  SMARD1患儿中尚未见到有关心肌受损的报道,但NMD小鼠模型中可观察到心脏受损表现,如心律失常、扩张型心肌病等,因此有必要监测SMARD1患儿的心脏功能[7,10]

3.5 其他  SMARD1患儿在孕期可出现宫内发育异常等非特异性表现,如胎动减少、羊水过少、早产等,其中小于胎龄儿约占45% [1,10]

4 辅助检查

4.1 生化检查  一般情况下,SMARD1患儿血常规、心肌酶谱、血氨、血乳酸、尿筛查等常规实验室检查结果都在正常范围内,但可以出现继发性的电解质紊乱或一过性的心肌酶谱或血乳酸水平的轻微升高[16]

4.2 影像学检查  SMARD1患儿在胸部X线检查或透视下可见明显的特征性的膈肌膨出,可为单侧或双侧同时膨出,但多见于右侧,可能是因为肝脏对早期麻痹的膈肌有一定向上的压力。晚期患儿可见脊柱后凸、侧弯。四肢肌肉的MRI检查结果表明[7],早期肌肉组织的结构完整,但容积变小,晚期出现脂肪结缔组织明显增生

4.3 心电图及超声心动图  早期无明显改变,晚期有可能发生心脏功能的变化,需要定期监测[10]

4.5 肌电图(EMG  EMG可示SMARD1患儿骨骼肌呈广泛性神经源性损伤改变,起病早期可累及肢体远端肌肉和膈肌,近端肌肉、肋间肌可无明显异常。多数患儿感觉神经传导被保留。EMG可作为判断首发症状的严重程度和预测预后的重要指标之一[316-17]

4.5肌肉活检  光镜下肌纤维大小不等,可见散在分布的多角形萎缩肌纤维,呈轻微非特异性骨骼肌改变。电镜下肌纤维基本维持较完整的结构,但部分肌纤维可见膜的部分缺失和核内颗粒状浓缩染色质和空泡样改变的染色质[18]

4.6 神经病理  脊髓前根直径变小,残留的运动神经元出现尼氏小体溶解。感觉神经中可见孤立萎缩的轴索,运动及感觉神经中可见瓦勒变性和轴突萎缩,未见神经纤维再生。神经肌肉接头处接头形状变形,突触前、后膜及运动终板受损,但雪旺细胞仍保留,包围突触前膜表面[19]。有髓神经纤维髓鞘厚度变薄,轴突数量明显减少,但无髓神经纤维结构仍保留。神经纤维内胶原纤维合成增加,导致胶原纤维累积[3,1619]

4.7 基因检查  IGHMBP2基因测序是诊断SMARD1的主要手段[13,16]高通量筛选(high throughput screening, HTS)技术具有微量、快速、灵敏和准确检测大量样本的优势,对罕见病的诊断起重要作用[20]然而在分析基因检测结果时,应注意基因突变的多态性突变类型以及基因突变对编码蛋白功能的影响。基因检测结果必须结合临床表现。

5 诊断及鉴别诊断

5.1 诊断  目前尚无公认的诊断标准。临床上出现呼吸衰竭合并以下症状或体征时高度提示为SMARD1[1]:(1)呼吸衰竭在出生后6周~6个月出现;(2)膈肌麻痹;(3)远端性肌无力;(4)宫内生长受限。此时,需行IGHMBP2基因检测,有助于诊断。

5.2 鉴别诊断  SMARD1临床表现无特异性,需要与如下疾病进行鉴别。

5.2.1 脊髓性肌萎缩1型(SMA1  SMA1是常染色体5q13上的运动神经存活基因1Survival of motor neuron 1, SMN1)基因突变引起的隐性遗传性疾病。患儿出生后6个月内起病,表现为对称性肌无力及肌张力低下,下肢重于上肢,近端重于远端,在疾病后期,患儿可出现呼吸衰竭。基因分析成为诊断SMA的金标准,临床高度疑似而未发现SMN17-8外显子的纯合缺失,应进一步分析点突变[21,22]

5.2.2 早发性肌病、反射消失、呼吸窘迫和吞咽困难(EMARDD)  EMARDDEarly-onset Myopathy, Areflexia, Respiratory Distress, and Dysphagia)是染色体5q13上的表皮生长因子样结构域10 (Multiple EGF-like-domains 10MEGF10)基因突变所致常染色体隐性遗传性疾病。临床表现为早期出现远端性肌无力,以上肢为著、呼吸困难、膈肌麻痹、关节挛缩、脊柱侧弯、腭裂及喂养困难等[3,23-24]。该病非常罕见,临床上很难与SMARD1相鉴别,基因检测是最有效的鉴别诊断手段。

5.2.3 先天性肌强直性肌营养不良1  先天性肌强直性肌营养不良1型是常染色体19q13.32上的编码强直性肌营养不良蛋白激酶Dystrophia myotonica-protein kinaseDMPK)基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病。患儿孕期常表现为胎动减少,出生时即表现为松软儿,吸吮及吞咽无力,常伴有足、关节的畸形,早期肋间肌变薄,膈肌受累,出现呼吸困难。患儿1岁内多半无肌强直表现,甚至肌电图检查无强直电位,检测DMPK基因3’非编码区内的CTG重复次数大于50个以上可以诊断[25]

6 治疗及预后 

目前,SMARD1尚无有效的治疗方法。虽然,Corti[26]NMD小鼠模型的脊髓内移植纯化的运动神经元,使其形成新的神经肌肉接头,改善了NMD小鼠的神经肌肉功能并延长了生命,给SMARD1患儿的治疗带来一线希望,但目前仍不能应用于临床。尽早确诊,实施辅助呼吸,防止呼吸道感染是维持生命的有效措施。SMARD1患儿的长期随访研究表明,病程后期,尽管出现严重残疾,但多数患儿在辅助人工呼吸的条件下可以维持基本生活,极个别患儿可存活至20岁以上[13,27],但大部分患儿在10岁以内死亡[1]SMARD1的预后差,有家族史的孕妇需实施产前诊断。

深圳市儿童医院神经肌肉病研究室

韩春锡(PhD、MD)

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发表于:2015-03-31 15:37

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