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医学科普

PD-1/PD-L1抑制剂使用的10大问题

发表者:楚瑞阁 765人已读

日常治疗中遇到各种关于了PD-1/PD-L1抑制剂的问题,现简单归纳如下:
1、什么是PD-1抑制剂?
PD-1抑制剂,包括PD-1抗体和PD-L1抗体,是一类免疫治疗的新药。主要的作用机制,是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用,因为这两个蛋白的相互作用,会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀,典型的“助纣为虐”。PD-1/PD-L1抗体,通过阻断这种“罪恶的连接”,促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。

2、目前国内上市的PD-1抑制剂有哪些?
伴随着PD-1/PD-L1的上市进程,目前国内已经是上市了多款疗法,并且也获批了多种的适应证,我们可以看一下国内关于PD-1/PD-L1抑制剂信息的汇总表格:

目前,国产的4款PD-1/PD-L1抑制剂已经全部进入医保,相对来说,患者的年治疗费用已经降到3万~4万/年,并且从目前的大规模临床试验来看,其作用原理和性质相似,因此来说,根据适应证和已经获批信息和价格进行综合决策比较合适。

3、什么样的病人适合PD-1抑制剂?
从原理上面来说,PD-1抑制剂的作用原理是相对普遍的,我们也可以看到在很多癌症中,PD-1抑制剂都可以发挥很好的治疗效果,因此,目前很多PD-1抑制剂的临床研究都在不断扩充治疗的边界。
因此,如果是已经获批的适应证,建议选择对应的价格可以承受的抑制剂使用;对于未获批的适应证,查看是否有对应的临床试验,在没有有效的治疗方式后或常规治疗失败后,经过医生综合评估,慎重选择。

4、PD-1抑制剂的有效率?
目前,对于绝大多数上文提及的肿瘤,在未经挑选的晚期病人中,单独使用PD-1抑制剂,有效率大约在10%-30%。
经典型霍奇金淋巴瘤是一个例外,单独使用,有效率高达80%以上。但是不可否认的是:PD-1抑制剂可以和很多已有的疗法联合使用,从而使得治疗效果大幅度提升。
目前的临床研究已经证实,不论是手术、放化疗还是靶向药都可以和PD-1抑制剂联合使用,从而有效地提高癌症治疗效果。

5、PD-1抑制剂有哪些副作用?
PD-1抑制剂总体的副作用是远小于化疗的。最常见的副作用是“流感”样的表现:发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等,上述症状大约出现在1/3的病人中,对症处理后,可逐步缓解。
然而,并不是说PD-1抑制剂就毫无风险。大约5%-10%的患者,会出现严重的免疫相关的炎症反应:免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎,此外部分患者会出现垂体炎和甲状腺减退症。上述免疫性炎症,如果发现不及时,处理不到位,偶尔也会发生致命的事故。因此,选择PD-1抑制剂治疗时,也要时刻牢记风险,不可麻痹大意,最好在有经验的临床医生的指导和监督下完成。

6、如何评价PD-1抑制剂疗效?
对于绝大多数实体瘤(淋巴瘤除外),PD-1抑制剂起效的平均时间大约是2-4个月。因此,我们鼓励患者平均每6周(1.5个月)左右全面复查影像学。
影像学上如果肿瘤出现了缩小,那自然是好事。如果第一次复查,肿瘤不大不小,或者还略有增大,我们鼓励患者继续用药(因为6周的时候,PD-1抑制剂普遍还来不及起效),等第二次复查再看。如果第二次复查,肿瘤继续增大,那么对于大多数经济条件一般的患者,或许需要甚至考虑是否停药,还是继续坚持(少数病友需要用药几个月甚至半年、一年,药物才起效)。

7、能否预测PD-1抑制剂是否有效?
目前有不少可以预测PD-1抑制剂疗效的指标,相对比较靠谱(也不是十全十美)的有如下三个:
1)PD-L1表达水平
用病理切片,做免疫组化,看病理组织中PD-L1的表达率。注意,不是用基因检测法,而是免疫组化;不是测PD-1,而是测PD-L1。肺腺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、头颈部肿瘤等建议测这个指标。PD-L1表达率越高,有效率越高。
2)MSI/dMMR
拿病理切片,用基因检测法测MSI;或者用免疫组化法,测dMMR。消化道肿瘤患者,建议测这个指标。MSI/dMMR阳性的消化道肿瘤病人,适合PD-1抑制剂治疗。
3)肿瘤突变负荷TMB
拿病理切片(实在不行,也可以拿外周血代替),做肿瘤突变基因检测,单位长度的DNA上所含有的肿瘤突变越多,有效率越高。

8、PD-1抑制剂联合治疗效果如何?
在前面我们也提到,在绝大多数肿瘤中,PD-1抑制剂单独使用的有效率约在10%-30%;但是联合治疗却可以大幅度提高治疗效果。目前,主流的联合方式有如下几种:
1)联合另一个免疫治疗药物:目前PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体已经证实批准用于恶性黑色素瘤,在其他肿瘤中也有初步的数据;此外,IDO抑制剂、TIM-3抑制剂等新型的免疫治疗新药,正在研发中。
2)联合化疗:PD-1抗体联合化疗,已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗;用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。
3)联合放疗:PD-1抑制剂联合放疗,在肺癌等几种肿瘤中,已有不错的数据,不过要当心放射性肺炎等副作用。
4)联合靶向药:PD-1抑制剂联合抗血管生成药物(贝伐、阿西替尼、帕唑帕尼等),已有不错的初步数据;但联合EGFR抑制剂,需要当心,可能发生严重的副作用。
5)PD-1抑制剂联合肿瘤免疫疫苗、溶瘤疫苗(T-VEC)、免疫细胞治疗:有初步的探索,目前尚未成熟,依旧需要进一步的研究。

9、使用PD-1抑制剂要用多久?
病友每隔6-8周做一次全面的影像学评价,如果连续两次影像学提示肿瘤增大,那么很可能药物无效,考虑停药,这是第一种情况。
第二种情况是,病人反应出奇地好,肿瘤大部分退缩甚至小部分幸运儿肿瘤完全消失了,这部分病人,到底什么时候停药,目前尚无定论。国外临床试验中,PD-1抑制剂如果有效,最长的可以用满两年。但是,考虑到经济因素和毒副作用等,PD-1抑制剂起效以后,再巩固一段时间,可以酌情考虑减量或者停药。

10、如何克服PD-1抑制剂耐药?
PD-1有效的病人,长时期使用,或停药一段时间后,疾病会出现反弹。一般停药空窗期内出现的疾病复发,再次使用PD-1抑制剂,70%以上的病人会再度有效。而PD-1抑制剂一直没停的病人,突然再次出现疾病进展、复发转移,一般提示为PD-1抑制剂耐药。

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发表于:2021-03-20 16:08

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