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林海龙
林海龙 副主任医师
好大夫工作室 呼吸科

支气管哮喘的定义和药物治疗

支气管哮喘的定义分级及治疗原则

 

急性发作期定义及病情分级

急性发作期是指气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生或加剧,常有呼吸困难,以呼气流量降低为其特征,常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致。哮喘急性发作时其程度轻重不一,病情加重可在数小时或数天内出现,偶尔可在数分钟内即危及生命,故应对病情作出正确评估,以便给予及时有效的紧急治疗。哮喘急性发作时严重程度评估见附表。好大夫工作室呼吸科林海龙

附表:哮喘急性发作的病情严重度的分级

临床特点

轻  

中度

重  

危  

气短

步行、上楼时

稍事活动

休息时

 

体位

可平卧

喜坐位

端坐呼吸

 

讲话方式

连续成句

常有中断

单字

不能讲话

精神状态

可有焦虑/尚安静

时有焦虑或烦躁

常有焦虑、烦躁

嗜睡、意识模糊

出汗

大汗淋漓

 

呼吸频率

轻度增加

增加

常>30次/分钟

 

辅助呼吸肌活动及三凹征

常无

可有

常有

胸腹矛盾运动

哮鸣音

散在,呼吸末期

响亮、弥漫

响亮、弥漫

减弱、乃全无

脉率(次/分)

<100次/分钟

100~120次/分钟

>120次/分

>120次/分钟或脉率变慢或不规则

奇脉(收缩压下降)     

无(10mmHg)

可有(10~25mmHg)

常有(>25mmHg)

使用β2受体激动剂后PEF预计值或个人最佳值%

>80%

60%~80%

<60%或<100L/min或作用时间<2小时

 

PaCO2(吸空气)

正常

60~80mmHg

<60 mmHg

 

PaCO2

<45mmHg

≤45mmHg

>45 mmHg

 

SaO2(吸空气)

>95%

91%~95%

≤90%

 

pH

降低

降低

三、支气管哮喘的治疗

一)治疗原则

目前尚无特效的治疗方法。治疗的目的为控制症状,防止病情恶化,尽可能保持肺功能正常,维持正常活动能力 (包括运动),避免治疗副作用,防止不可逆气流阻塞,避免死亡。哮喘治疗原则为长期、规范、持续、个体化。强调分期治疗,发作期快速缓解症状,解挛治疗联合抗炎;缓解期长期抗炎治疗,控制发作、降低气道高反应性,避免触发因素。

二)治疗药物

治疗支气管哮喘的药物主要分为两类,即缓解哮喘发作药物和控制哮喘发作药物。

   1、缓解哮喘发作药物

    此类药的主要作用为舒张支气管,故也称支气管舒张药。包括β2受体激动剂、甲基黄嘌呤类、抗胆碱能药物和其他非常规使用的药物。

1)肾上腺素受体激动剂 (简称β2受体激动剂) 

β2受体激动剂主要通过作用于呼吸道的β2受体,激活腺苷酸环化酶,使细胞内的环磷腺苷 (cAMP)含量增加,游离Ca2+减少,从而松弛支气管平滑肌,还能增强粘液纤毛清除率、降低血管通透性、调节肥大细胞炎性介质的释放。是控制哮喘急性发作症状的首选药物。

β2受体激动剂分为长效和短效两类。常用短效β2受体激动剂有沙丁胺醇 (salbutamol)、特布他林 (terbutaline) 和非诺特罗(fenoterol),作用时间约为4~6小时。长效β2受体激动剂有福莫特罗 (formoterol)、沙美特罗 (salmeterol)及丙卡特罗(procaterol),作用时间为10~12小时。长效β2激动剂尚具有一定的抗气道炎症,增强粘液-纤毛运输功能的作用。肾上腺素、麻黄碱和异丙肾上腺素,因其心血管不良反应多而已被高选择性的β2激动剂所代替。

用药方法可采用吸入,也可采用口服或静脉注射。

首选吸入法,常用药物为沙丁胺醇或特布他林MDI,每天3~4次,每次1~2喷。通常5~10分钟即可见效。可维持4~6小时,长效β2受体激动剂如福莫特罗4.5μg, 每天2次,每次1喷,可维持12小时。应教会患者正确掌握MDI吸入方法。

2)茶碱类

    口服给药:包括氨茶碱和控(缓)释茶碱,后者因其昼夜血药浓度平稳,不良反应较少,且可维持较好的治疗浓度,平喘作用可维持12~24小时,可用于控制夜间哮喘。一般剂量每日6~10mg/kg,用于轻~中度哮喘。静脉注射氨茶碱首次剂量4~6mg/kg,注射速度不超过0.25mg/(kg·min),静脉滴注维持量为0.6~0.8mg/(kg·h),日注射量一般不超过1.0g。静脉给药主要应用于重、危症哮喘。

茶碱类药物最大特点是药物有效剂量与中毒剂量接近,安全范围小。茶碱的主要不良反应为胃肠道症状、心血管症状及多尿,偶可兴奋呼吸中枢,严重者可引起抽搐乃至死亡,最好在用药过程中监测血浆茶碱浓度,其安全有效浓度为6~15μg/ml。发热、妊娠、小儿或老年,有肝、心、肾功能障碍及甲状腺功能亢进者尤须慎用。合用西咪替丁(甲氰咪胍)、喹诺酮类、大环内酯类药物等可影响茶碱代谢而使其排泄减慢,应减少用药量。

3)抗胆碱药 

吸入抗胆碱药如(异丙托溴胺,ipratropine bromide)为胆碱能受体(M受体)拮抗剂,可以阻断节后迷走神经通路,降低迷走神经兴奋性而起舒张支气管作用,并有减少痰液分泌的作用。与β2受体激动剂联合吸入有协同作用,尤其适用于夜间哮喘及多痰的患者。可用MDI,每日3次,每次25~75μg或用100-250μg/ml的溶液持续雾化吸入,约10分钟起效,维持4~6小时。不良反应少,少数患者有口苦或口干感,近年发展的选择性M1、M3受体拮抗剂如泰乌托品(噻托溴胺tiotropium bromide)作用更强,持续时间更久(可达24小时),不良反应更少。

2.控制哮喘发作药物

  此类药物主要治疗哮喘的气道炎症,亦称抗炎药。

   1)糖皮质激素 

    吸入治疗是目前推荐长期抗炎治疗哮喘的最常用方法。常用吸入药物有倍氯米松(beclomethasone,BDP)、布地奈德 (budesonide)、氟替卡松(futicasone)、莫米松 (mometasone)等。后二者生物活性更强,作用更持久。通常需规律吸入一周以上方能生效。根据哮喘病情,吸入剂量 (BDP或等效量其他糖皮质激素)在轻度持续者一般200~500μg/d,中度持续者一般500~1000μg/d,重度持续者一般>1000μg /d(不宜超过2000μg /d)(氟替卡松剂量减半)。吸入治疗药物全身不良反应少,少数患者可引起口咽念珠菌感染、声音嘶哑或呼吸道不适,吸药后用清水漱口可减轻局部反应和胃肠吸收。长期使用剂量较大(>1000μg /d)者应注意预防全身性不良反应,如肾上腺皮质功能抑制、骨质疏松等。为减少吸入大剂量糖皮质激素的不良反应,可与长效β2受体激动剂、控释茶碱或白三烯受体拮抗剂等联合使用。

    口服剂:有强的松、强的松龙。用于吸入糖皮质激素无效或需要短期加强的患者,起始30一60mg/d,症状缓解后逐渐减量至≤10mg/d。然后停用,或改用吸入剂。

    静脉用药:重度或严重哮喘发作时应及早应用琥珀酸氢化可的松,注射后4~6小时起作用,常用量100~400mg/d,或甲基强的松龙,80~160mg/d,起效时间更短 (2~4小时)。地塞米松因在体内半衰期较长、不良反应较多,一般10~30rng/d。症状缓解后逐渐减量,然后改口服和吸入制剂维持。

   2)白三烯(LT)调节剂

通过调节LT的生物活性而发挥抗炎作用。同时也具有舒张支气管平滑肌的作用。常用半胱氨酰LT受体拮抗剂,如扎鲁司特 (zafirlukast)20mg、每日2次,或孟鲁司特 (monteIukast)l0mg、每天1次。不良反应通常较轻微,主要是胃肠道症状,少数有皮疹、血管性水肿、转氨酶升高,停药后可恢复正常。

3)色苷酸钠及尼多酸钠

是非糖皮质激素抗炎药物。可部分抑制IgE介导的肥大细胞释放介质,对其他炎症细胞释放介质亦有选择性抑制作用。能预防变应原引起速发和迟发反应,以及运动和过度通气引起的气道收缩。色苷酸钠雾化吸人3.5~7mg或干粉吸入20mg,每日3~4次。本品体内无积蓄作用,少数病例可有咽喉不适、胸闷、偶见皮疹,孕妇慎用。

4)其他药物 

酮替酚 (ketotifen)和新一代组胺H1受体拈抗剂阿司咪唑、曲尼斯特、氯雷他定在轻症哮喘和季节性哮喘有一定效果,也可与β2受体激动剂联合用药。

三)急性发作期的治疗 

急性发作的治疗目的是尽快缓解气道阻塞,纠正低氧血症,恢复肺功能,预防进一步恶化或再次发作,防止并发症。

哮喘急性发作的两个关键环节是气道炎症加重(气道壁水肿、炎性细胞浸润等)和支气管平滑肌痉挛,因此治疗关键对策应为抗炎(激素)联合支气管舒张剂治疗

1.脱离变应原  部分患者能找到引起哮喘发作的变应原或其他非特异刺激因素,应立即使患者脱离变应原。这是防治哮喘最有效的方法。

   2.根据病情的分度进行综合性治疗

    1)轻度:每日定时吸入糖皮质激素 (200~500μg BDP)。出现症状时吸入短效β2受体激动剂,可间断吸入。效果不佳时可加用口服β2受体激动剂控释片或小量茶碱控释片 (200mg/d),或加用抗胆碱药如异丙托溴胺气雾剂吸入。

    2)中度:吸入剂量一般为每日500~1000μg BDP;规则吸入β2受体激动剂或联合抗胆碱药吸人或口服长效β2受体激动剂。亦可加用口服LT拮抗剂,若不能缓解,可持续雾化吸入β2受体激动剂 (或联合用抗胆碱药吸入),或口服糖皮质激素 (<60mg/d)。必要时可用氨茶碱静脉注射。

    3)重度至危重度:持续雾化吸入β2受体激动剂,或合并抗胆碱药;或静脉滴注氨茶碱或沙丁胺醇,加用口服LT桔抗剂。静脉滴注糖皮质激素如琥珀酸氢化可的松或甲泼尼松或地塞米松 (剂量见前)。待病情得到控制和缓解后 (一般3~5天),改为口服给药。注意维持水、电解质平衡,纠正酸碱失衡,当pH值<7.20,且合并代谢性酸中毒时,应适当补碱;给予氧疗,如病情恶化缺氧不能纠正时,进行无创或有创机械通气。如并发气胸时,机械通气需在胸腔引流气体条件下进行。

   3.强调吸入治疗

急性发作期传统的治疗方法包括全身用糖皮质激素、静脉注射氨茶碱、口服或单纯吸入短效β2受体激动剂。全身用皮质激素具有显著的剂量依赖性皮质醇抑制作用,进而具有产生急性皮质功能减退的潜在危险,长期用药还可引起高血压、糖尿病、溃疡病、生长抑制、肥胖、肌萎缩、骨疏松等。茶碱类不良反应较多,早期症状有胃不适、厌食、返酸、恶心、呕吐、失眠、易激动,茶碱浓度大于20mg/L时,可致心动过速、心律失常、发热、失水、谵妄、严重腹痛、腹泻、精神失常、惊厥、昏迷等。b2受体激动剂的副作用有肌肉痉挛、震颤、心率加快、心律失常、低钾血症、头痛等。明显的毒副作用降低了传统治疗方法的临床应用价值。

新的治疗观念强调吸入治疗,并联合静脉和口服药物。吸入治疗具有作用直接迅速,局部药物浓度高、疗效好,所用药物剂量小,避免或减少全身用药可能产生的副作用等优点。吸入给药的副作用有口咽炎、口咽念珠菌病、声音嘶哑,都较轻微、容易处理和避免。该观念已逐步得到临床医师的认可和推崇。在最新版GINA(2006年)中已明确指出:在治疗哮喘急性发作时,支气管舒张剂联合使用高剂量吸入激素比单用支气管舒张剂能更有效控制急性症状,对于所有疗效参数,包括住院天数,使用高剂量吸入激素比加用全身激素更好(Evidence B);吸入激素可以减少哮喘反复发作,疗效与口服激素相当。强的松龙联合吸入布地奈德比单用强的松龙更有效降低哮喘急性发作率。使用高剂量吸入激素(2.4mg布地奈德,一天分四次吸入)可以有效减少哮喘反复发作率,疗效与每天口服40mg强的松龙相似(Evidence A)。

吸入治疗的方法有压力定量气雾剂(pMDI) 吸入、定量气雾剂+储雾罐(Spacer) 吸入、干粉吸入剂(DPI)吸入、雾化溶液吸入剂持续雾化吸入等。

哮喘急性加重首选吸入的药物是短效β2受体激动剂,根据病情程度决定给药量,轻度,每3~4小时2~4喷;中度,每1~2小时6~10喷;重度,10喷,2.5mg/次,每15~30分种1次;危重,5~10mg/小时,持续雾化给药。在小气道开放后,可予长效β2受体激动剂吸入,具体药物有沙美特罗和福莫特罗。沙美特罗的脂溶性高、通常20分钟起效、维持时间达12小时、b2受体选择性最高、剂量效应曲线平坦(非量效关系);福莫特罗既有水溶性、又有脂溶性,3分钟起效,维持时间可达12小时,b2受体选择性高,效应随剂量增加而增加(量效关系)。

吸入糖皮质激素可以快速起效吗?答案是肯定的。糖皮质激素一般通过其介导的经典途径发挥抗炎作用,而经典作用途径为“基因组机制”,需要数小时和数日后经过基因转录和蛋白质合成后才能发挥效应,因此所需的时间较长。最新研究发现糖皮质激素在作用早期还可通过非经典途径达到快速起效的作用。其作用途径是,首先糖皮质激素与细胞膜的激素受体(mGR)结合,进而抑制G蛋白合成,减少Gi/o诱导的细胞内cAMP形成和钙离子内流,从而促进气道血管收缩,使细胞分泌和细胞介质释放减少,最终可能抑制由细胞激动后发生的一系列炎症反应。该作用产生的时间只需数分钟或数十分钟,多年临床应用经验和大量临床试验证实联合雾化吸入足量的糖皮质激素可以快速有效控制急性喘息、咳嗽和呼吸困难等症状。临床常用的有四种吸入性糖皮质激素:二丙酸倍氯米松(BDP)、布地奈德(BUD)、丙酸氟替卡松(FP)、糠酸莫米他松(MF)。药物起效时间不一,二丙酸倍氯米松3天内,丙酸氟替卡松12小时,布地奈德3小时,莫米他松7小时。吸入激素的治疗方法既可以达到全身激素的疗效又能减少副作用。

吸入抗胆碱药物作为缓解哮喘急性发作的次选药物, 不推荐单独使用,可与β2受体激动剂联合用药,可用于中重度哮喘急性发作。联合异丙托溴铵与沙丁胺醇治疗成人急性哮喘发作,在肺功能改善增加、降低住院率和减少激素用量上优于单用沙丁胺醇。联合异丙托溴铵与沙丁胺醇的方法为沙丁胺醇2.5mg+异丙托溴铵0.5mg  雾化,异丙托溴胺通常4~6小时给0.5mg。

    临床工作中还有些用非常规使用的药物治疗哮喘急性发作的报道,如硫酸镁静脉滴注或雾化吸入、前列腺素E1(PGE1)雾化吸入、利多卡因雾化吸入、速尿雾化吸入和大剂量肝素雾化吸入等。小样本研究有效,但缺乏大样本研究,需要更多的循证医学的证据证实。

林海龙
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