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原创 HER2阳性乳腺癌靶向治疗的联合策略——2013 ASCO相关数据解读

管晓翔 主任医师 江苏省人民医院 肿瘤科
2013-10-16 2680人已读
管晓翔 主任医师
江苏省人民医院
 
南京军区南京总医院 管晓翔
 
乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。乳腺癌靶分子研究的深入,推动了乳腺癌靶向治疗的发展,改善了乳腺癌患者的预后。但是在临床实际应用中,仍然存在针对单个特异性分子靶点的靶向药物治疗无效;或者在初始有效的患者中,继发耐药现象[1]。分子病理和基因分型的发展为乳腺癌的临床靶向治疗策略提供了新的思路。 2013年ASCO大会报道的有关乳腺癌研究中包括了越来越多的新药开发研究,而这些新药的研究中多数为靶向治疗药物,靶向治疗药物也多数集中在HER-2和ER通路,其中HER-2通路的临床研究是乳腺癌最大的热点,今年ASCO大会更新了包括新辅助治疗、辅助治疗与晚期乳腺癌治疗的一些新的研究结果。此外,还有一些针对克服通路耐药的研究,如PI3K抑制剂、m-TOR抑制剂,它们都是针对HER-2通路下游的药物,这类药物试图克服通路耐药,增强靶向药、化疗药和内分泌治疗的疗效。江苏省人民医院肿瘤科管晓翔
 
一、靶向药物联合化疗的治疗策略
曲妥珠单抗是人源化的重组抗表皮生长因子受体2(HER2)单克隆抗体,是第一个用于临床的靶向治疗药物,主要用于治疗HER2阳性的乳腺癌,其作用机制是与HER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成,抑制信号传导系统激活,从而抑制肿瘤细胞增殖,同时在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导细胞毒效应。曲妥株单抗单用有效率为11%~36%,而与铂类、多西他赛、长春瑞滨、表柔比星、紫杉醇、环磷酰胺等细胞毒性药物有协同作用或相加作用。因此,以曲妥珠单抗为基础的联合化疗方案已经成为HER2阳性乳腺癌治疗最成熟的方案。
在曲妥珠单抗新辅助治疗方面,MDAC、NOAH、GeparQuattro等研究表明,曲妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗与仅用化疗的新辅助治疗比较,对HER2阳性的乳腺癌患者有较高的病理完全缓解(pCR)率。在曲妥珠单抗辅助治疗乳腺癌方面,5项大型临床研究(NSABP B-31试验、NCCTG N9831试验、HERA试验、BCIRG 006试验和FINher试验)共入组超过13000例患者,比较了应用与不应用曲妥珠单抗辅助治疗的差别,同时还比较了应用曲妥珠单抗1年与2年的差别,同时还有曲妥珠单抗与化疗同步或序贯应用的差别。结果显示,曲妥珠单抗辅助治疗1年,显著降低乳腺癌复发风险和死亡风险。同样对于晚期乳腺癌,曲妥珠单抗联合化疗已成为其一线治疗标准,对于HER2阳性转移性乳腺癌,常规化疗的基础上加用曲妥珠单抗不但可改善ORR和中位PFS,而且可延长OS。即使是在含曲妥珠单抗方案治疗后发生疾病进展的HER2阳性转移乳腺癌患者中,后续治疗应继续阻滞HER2通路。GBG-26研究的结果表明,对于HER2阳性晚期乳腺癌患者,在曲妥珠单抗治疗失败后,与卡培他滨单药相比,联合使用曲妥珠单抗+卡培他滨可提高ORR,延长TTP。因此,对于接受过曲妥珠单抗治疗者,仍可考虑保留曲妥珠单抗,而更换其他化疗药物,可进一步获益。此外,卡培他滨联合拉帕替尼也是含曲妥珠单抗方案治疗后疾病进展HER2阳性患者的治疗选择之一。值得注意的是今年ASCO大会报道的EMILIA研究中,对于接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的局部进展或晚期HER2阳性乳腺癌患者,TDM1较卡培他滨联合拉帕替尼显著延长中位PFS和OS [Wang B, et al. 2013 ASCO Abstract 644]。
今年ASCO会议上报道了ACOSGO Z1041临床研究结果,曲妥珠单抗联合蒽环类/紫杉类在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中可获得较高的pCR率,而根据不同的曲妥珠单抗给药时机,两组(FEC→P+T vs P+T→FEC+T)两组的pCR率无差异[Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.]。本次大会也也更新了NOAH研究中位随访5.4年的EFS和OS结果。目前的分析确认化疗联合曲妥珠单抗新辅助治疗在EFS上的显著优势,与NOAH研究的初期分析一致;并且显示出曲妥珠单抗联合化疗强烈的OS获益趋势,在未来抗HER2靶向治疗的新辅助研究中,病理学缓解率被认为可能是主要终点以及早期获益的指标。显示了曲妥珠单抗治疗与pCR之间有强烈的显著性交互作用(P=0.037),曲妥珠单抗EFS的获益与pCR显著相关,并且几乎仅限于pCR患者,曲妥珠单抗pCR与EFS获益显著相关,而在没有曲妥珠单抗治疗的情况下,pCR与EFS的相关性较小且没有显著性意义[Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.]。
 
二、靶向药物联合内分泌治疗的策略
 
在激素受体(HR)阳性的晚期乳腺癌患者中,曲妥珠单抗联合内分泌治疗也显示出较好的疗效。TAnDEM研究表明,与芳香化酶抑制剂(AI)单药相比,曲妥珠单抗+AI的客观反应率(ORR)和临床获益率(CBR)较高,若排除从AI组转到曲妥珠单抗+AI组治疗者,则曲妥珠单抗+AI组OS也显著延长(28.5个月 vs.17.2个月,P=0.048)。但是考虑到化疗联合曲妥珠单抗的疗效更好,目前推荐对HER2和HR同时阳性的转移性乳腺癌,首选化疗联合曲妥珠单抗,内分泌治疗联合曲妥珠单抗仅适用于那些不适合化疗的患者。研究发现ER 和HER2通路之间的交互作用参与了内分泌治疗及抗HER2治疗的耐药性形成过程[7]。雌激素能够活化IGFR信号通路,同时IGF也能刺激ER功能,ER/IGFR通路之间相互作用促进了肿瘤细胞增殖[8]。由于HER2与ER之间的交互作用,拉帕替尼联合来曲唑用于晚期转移性乳腺癌一线治疗,也取得了极好的疗效。但是今年ASCO会议上MINT临床试验的结果表明:一种EGFR/HER2/HER3信号传导抑制剂AZD8931,联合阿那曲唑治疗既往未接受内分泌治疗晚期乳腺癌患者并不延缓既往未接受内分泌治疗患者的内分泌耐药,基于AZD8931联合阿那曲唑不太可能获得阳性结果以及总体风险/获益的情况,研究在独立数据监察委员会的建议下关闭[Johnstone SRD, et al. 2013 ASCO Abstract 531]。
 
三、多个靶向药物联合化疗的治疗策略
同一靶点不同作用机制药物的联合、同一通路上下游靶点药物的联合、不同靶点药物的联合策略在临床研究中被广泛应用。2011年ASCO就报道了双信号传导通路阻断的双靶向治疗在新辅助治疗中研究。TBCRC 006和CHER-LOB是两项比较重要的多中心Ⅱ期临床试验探讨曲妥珠单抗+拉帕替尼双靶向药物在新辅助治疗领域的研究报告。TBCRC 006试验结果提示为不能耐受化疗的HER2阳性乳腺癌提供了新的治疗思路。研究表明,与既往的多项HER2阳性乳腺癌新辅助治疗结果相比,CHER-LOB试验结果则提示蒽环类序贯紫杉类的化疗联合曲妥珠单抗+拉帕替尼的双靶向药物的治疗模式疗可进一步提高pCR率。NeoALLTO试验是一项Ⅲ期新辅助临床研究,该研究旨在比较拉帕替尼和/或曲妥珠单抗联合紫杉醇新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的疗效。研究结果提示,在化疗基础上联合使用靶向药物的疗效可能优于单一靶向药物。但是今年ASCO会议上报道的CALGB 40601 的III期研究临床表明:在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中,16周紫杉醇和曲妥珠单抗的基础上增加拉帕替尼没有达到预设显著提高pCR的主要终点。对乳腺癌内生亚型进行的探索性分析显示:HR阴性人群的pCR率高于HR阳性人群,说明HER2阳性乳腺癌在分子学上存在异质性,不同内生亚型对抗HER2药物的敏感型不同,基于组织的研究可阐明哪些患者可从HER2靶向药物治疗中获益[Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500]。另外,今年ASCO公布了BOLERO-3研究,目的就是用来评估在曲妥珠单抗和长春瑞滨的基础上增加依维莫斯治疗的有效性。该研究将赫赛汀(曲妥珠单抗)治疗失败的晚期转移性乳腺癌患者分成两组,一组给予赫赛汀联合长春瑞滨治疗,另一组在赫赛汀联合长春瑞滨的基础上再加用依维莫司,研究结果显示加依维莫司组能够延长PFS约1个半月,两组差异有统计学意义,虽然还没有OS结果,但研究结果显示依维莫司能够克服HER-2通路中的耐药,如对曲妥珠单抗的耐药,从而增加药物的疗效。首个证实mTOR通路抑制剂使得HER2阳性乳腺癌获益的III期研究,以mTOR为治疗靶点是使得曲妥珠单抗治疗优势最大化的重要方法,依维莫司联合曲妥珠单抗和长春瑞滨可考虑作为曲妥珠单抗耐药HER2阳性 晚期乳腺癌的合理治疗选择,正在进行之中的BOLERO-1研究是一项比较紫杉醇联合曲妥珠单抗与紫杉醇联合曲妥珠单抗及依维莫司一线治疗HER2 阳性晚期乳腺癌的随机分组Ⅲ期临床试验,该试验结果有望回答联合mTOR抑制剂是否优于单用化疗+ 曲妥珠单抗[O’Regan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505]。
 
四、多个靶分子间的联合阻断或将成为未来靶向治疗策略
近年来,IGF-IR/AR[9] ,ER-α/TGF-β[10]和IGF/BRCA1[11]信号通路间的交互作用也逐步被阐明,其在肿瘤靶向治疗中潜在价值也逐步被认识。ErbB/HER2家族成员与IGF-IR之间存在复杂的信号转导通路,IGF-IR所介导的信号转导通路过度活化在曲妥珠单抗耐药性密切相关。IGF-IR和HER2之间的存在异二聚化和信号交互作用,IGF-IR信号转导的增加与曲妥珠单抗耐药性有关[12],同时抑制IGF-IR和HER2功能,可恢复曲妥珠单抗耐药细胞的敏感性[12]。由此认为在肿瘤细胞内存在错综复杂的信号传导通路,这种通路间相互作用是肿瘤耐药性形成的一个重要原因[13]。
随着对靶分子研究的深入,针对不同靶点联合阻断策略已经受到重视。临床前试验显示厄罗替尼(Erlotinib) 和帕妥珠单抗(Pertuzumab)联合使用,对乳腺癌细胞增殖抑制作用明显优于单药[14]。拉帕替尼作为同时作用于EGFR和HER-2两个靶点新型小分子双重酪氨酸激酶抑制药,对曲妥珠单抗耐药患者仍然有效[15],Neo-ALTTO临床试验也证实拉帕替尼联合曲妥珠单抗在乳腺癌新辅助治疗中的作用明显优于单药[16]。 此外,一项 BEvacizumab 和Trastuzumab联合应用治疗HER2 阳性乳腺癌辅助治疗的BETH试验,正在进行三期临床研究 [http://clinicaltrials.gov/]。同一靶点不同作用机制的药物联合,如Pertuzumab联合Trastuzumab和多烯紫杉醇明显延长仅用Trastuzumab和多烯紫杉醇组转移性乳腺癌患者的无进展生存期[17]。
五、问题与展望
 
乳腺癌的分子靶向治疗取得了令人瞩目的进展,是近年来乳腺癌治疗研究最为活跃的领域,并有可能成为今后乳腺癌药物研究的主要方向。了解这一领域的研究动态、合理使用分子靶向药物,将有可能显著提高乳腺癌的治疗效果。然而,分子间“交谈”(Crosstalk)是相互的,靶分子在信号转导通路中角色是多重的,多种靶分子在信号调控网络的级联反应并不清楚。对乳腺癌的分子异质性研究的深入,以及对众多靶分子相互调控的信号网络谱的深刻认识将会进一步推动乳腺癌靶向联合治疗的新策略,前瞻性多中心随机对照的研究证据将指导乳腺癌的多靶点联合治疗。
 

 

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