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崔海银 三甲
崔海银 副主任医师
山东省立第三医院 胸心外科

子宫内膜癌临床指南

子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一,几乎所有的妇科医生都会遇到。对该肿瘤流行病学、病理生理学和治疗策略的全面认识,将有助于妇产科医生在临床实践中识别具有高危因素的女性,以便降低发病风险,并尽量做到早期诊断。本文旨在对该病目前各种治疗的风险和获益进行综述,以便对内膜癌患者选择最佳的治疗方案。在专家共识的基础上也提出了额外的指导方针。
背景
流行病学
在美国,据估计在2015年将有54870名女性被确诊为子宫内膜癌,10,170名女性将会因此而死亡。70%的病例在诊断时为子宫内膜癌Ⅰ期,5年生存率可以达到90%。在美国,子宫内膜癌的平均发病年龄为63岁。白人女性的罹患风险为2.81%,而黑人女性为2.48%。白人女性与黑人女性具有相似的人口统计学特征,但是黑人女性更易患Ⅱ型子宫内膜癌,为非子宫内膜样癌,且在被发现时已是晚期(Ⅲ期和Ⅳ期)。
分类与组织病理学
子宫内膜癌根据其在流行病学、遗传学、预后及治疗上的不同可以分为两类,1)Ⅰ型,或者称子宫内膜样癌,是最常见的子宫内膜癌组织病理学类型,在所有的病例中可占到3/4以上),Ⅱ型,特点是具有透明细胞浆液性乳头状肿瘤的组织学特征。大多数子宫内膜癌患者能在Ⅰ期诊断。Ⅰ型子宫内膜癌的前期病变为子宫内膜上皮内瘤样病变(也成为子宫内膜不典型增生)。目前对于子宫内膜癌前期病变使用术语共有两个系统,1)1994年由世界卫生组织提出的子宫内膜不典型增生的概念,2)由国际子宫内膜协作组提出来的子宫内膜上皮内瘤变的概念。子宫内膜上皮内瘤变的概念越来越多地被认为是优于1994年世界卫生组织的分法,它可以更清晰的区分其临床病理学的不同,从而进行不同处理。当子宫内膜上皮内瘤变不存在时,子宫内膜癌进展的风险根据其结构复杂度的分级所不同,范围约1% 至 8%。最近的的数据表明,对于非子宫内膜不典型增生的女性其19年的进展为子宫内膜癌的累积发病风险率为4.6%(95%可信区间为3.3–5.8%)。子宫内膜上皮内瘤变更容易进展为子宫内膜癌,另外发现约有30%-50%未被确诊的病例中子宫内膜上皮内瘤样病变与子宫内膜癌并存。在妇科肿瘤组进行的一个前瞻性试验中发现,306名通过活检被确诊为子宫内膜上皮内瘤样病变的妇女,没有首先选择进行药物治疗,而是进行了子宫切除术。最终病理结果显示,其中42.6%的妇女被发现有浸润性癌症。尽管大多数被确诊为子宫内膜癌的病例其病理分期为Ⅰ期,但是仍有11%的病例已有深肌层的浸润。与之相反的是,对于子宫内膜不典型增生来说,其进展为子宫内膜癌的19年的累积发病风险率为27.5% (95% 可信区间为 8.6–42.5%) 。
与Ⅰ型相比,Ⅱ型子宫内膜癌发现时大多期别较晚,且合并子宫外疾病的风险更高,预后更差。子宫内膜浆液性乳头状癌的发病率约占子宫内膜癌的10%,但是死亡率却高达40%。它的前期病变被认为是子宫内膜上皮内癌(EIC)。浆液性乳头状组织类型预示子宫外疾病的风险增加,另外可能与其发生转移、播散并导致最终死亡有关。透明细胞癌虽罕见但是预后较差。癌肉瘤,也被称为恶性混合性苗勒氏管肿瘤,是另一种预后较差的组织细胞类型,可能是腺癌的一种亚型。
危险因素
在这一节中讨论一些比较常见的Ⅰ型子宫内膜癌的危险因素,另外在表1中列出了Ⅰ型子宫内膜癌其他的一些危险因素。
无孕激素拮抗的高雌激素
无论是内源性或外源性雌激素,在无孕激素拮抗的雌激素长期作用下,均与Ⅰ型子宫内膜癌的发病有关。内源性雌激素的影响多见于慢性无排卵的患者(例如多囊卵巢综合征)、分泌雌激素的肿瘤以及在脂肪组织中过多的雄激素转化为雌激素。另外,子宫内膜癌的发病率增加与肥胖有关。病例对照研究显示BMI大于25的个人其发生子宫内膜癌的风险呈线性增加,高达200–400%。一项meta分析表明,接受激素治疗的女性其BMI与子宫内膜癌的发病风险密切相关,尤其是当BMI的数值大于27时,与从未接受过激素治疗的女性相比其发病率明显增加。尽管有报道称糖尿病与子宫内膜癌其关联性是相对独立的,但是2型糖尿病及高血压同样与子宫内膜癌的发病风险率增加有关,且可能同时与肥胖并存。
系统性地无孕激素拮抗的雌激素治疗,将子宫内膜癌的发病风险增加了20倍,另外其增加的风险率与使用时间也有明显相关性。如果同时使用孕激素治疗则降低了此种风险。当持续性的使用孕激素,或者间断给药(至少10天/月),或者通过左炔诺孕酮缓释系统(子宫内避孕器,IUD),与未接受雌激素替代治疗的患者,其子宫内膜癌的发病风险更低。然而,使用雌激素治疗5年以上,虽然每3个月加用10-14天的足量孕激素拮抗,但是也增加了子宫内膜癌的发病风险(优势比为1.63; 95% 可信区间为1.12–2.38),另外研究发现,即使使用雌激素治疗时间小于5年,同样也显示出了发病风险增加的趋势,但是上述的结论没有明显的统计学意义(优势比为1.4;95% 可信区间为0.82–2.38)。考虑到对于雌激素治疗的不同意见以及所产生的相关风险,我们提倡卫生保健组织根据其个体化差异提供雌激素治疗所需要的最小剂量及最短时间,从而减轻雌激素所带来的血管舒缩症状。不论其年龄多大,是否继续使用雌激素治疗应该取决于女性的症状,并且是个体化的,另外需要考虑到使用雌激素的风险-效益比。
选择性雌激素受体调节剂
选择性雌激素受体调节剂的大量使用,在不同程度上扮演了子宫内膜组织中的雌激素受体激动剂。尽管使用他莫昔芬降低了乳腺癌及其复发的风险,但是却增加了子宫内膜癌的发病风险(见表1)。对于绝经前和绝经后的妇女,他莫昔芬引起子宫内膜恶性肿瘤以及其他病理状况的能力似乎是不同的。一项NSABP乳腺癌高危妇女预防试验发现,在≤49岁的妇女中,使用他莫昔芬组妇女与安慰剂组妇女相比子宫内膜癌的发病风险无统计学差异;而在超过49岁的妇女中,使用他莫昔芬组发生子宫内膜癌的风险比值为4.01(95%CI 1.7-10.9)。雷洛昔芬,同样可以降低乳腺癌的发病风险及其复发风险,但是却不增加子宫内膜癌的发病风险及子宫出血的风险。奥培米芬,被批准用来治疗严重的性交困难,缺乏更有力的长期使用的安全性数据。180名妇女使用奥培米芬52周,没有发生一例子宫内膜增生及子宫内膜癌,但是数据表明子宫内膜的厚度与使用剂量有明显的相关性,随着剂量的增加,内膜的厚度也同样增加:0.68 mm (30 mg/d) 以及 1.14 mm (60 mg/d)。
年龄
年龄也是子宫内膜癌发生发展的一个重要的危险因素。绝大多数子宫内膜癌的患者其发病年龄在围绝经期,只有15%的女性在50岁之前以及只有5%的女性在40岁之前被诊断患有子宫内膜癌。对于患有子宫内膜癌的年轻女性来说,大多合并肥胖,以及未生育,组织病理学提示分化良好,且发现时期别较早。在年轻女性子宫内膜癌发生发展过程中,其最常见的危险因素是BMI的增加、未育以及不规则的月经周期。对于BMI大于35的年轻女性来说,其发生子宫内膜癌的风险相比年龄为45岁的妇女增加了22倍。Ⅱ型子宫内膜癌更多见于老年女性、非白人、多产妇以及目前吸烟的妇女。
生殖特点
与子宫内膜癌发病风险增加的有关生殖方面的特点包括:未育、不孕、月经初潮过早以及绝经期延迟。复合口服避孕药、长效的醋酸甲羟孕酮片以及左炔诺孕酮宫内节育器的应用均降低了子宫内膜癌的发病风险。关于子宫内膜癌的发病风险与含铜的宫内节育器之间的关系并没有很明确的定论,其中两项研究结果证实含铜宫内节育器可以降低子宫内膜癌的发病风险,另外一项研究却表明二者没有明显相关性。
吸烟
吸烟可以降低Ⅰ型子宫内膜癌的发病风险,尤其是对于绝经后的妇女来说。但是,吸烟可以增加Ⅱ型子宫内膜癌的发病风险。
遗传易感性
对于患有林奇综合征(Lynch syndrome)的女性(也称为遗传性非息肉病性结直肠癌)其发生结肠癌、卵巢癌以及Ⅰ型子宫内膜癌的风险增加。它是一种常染色体显性遗传病,特点是其中的一个错配修复基因的胚系突变,主要包括MLH1,MSH2, PMS2,以及 MSH6基因突变。由于发生基因突变的个体差异性,70岁的累积发病风险率约为16%-61%。约有10%在50岁之前被诊断为子宫内膜癌的女性被证实患有林奇综合征。在大于40岁的女性中这种风险明显增加,对于具有此种遗传倾向的女性其发生子宫内膜癌的平均年龄为48-50岁。患有子宫内膜癌的年轻女性其发生林奇综合征的风险是否增加是有争议的。因此,我们有必要通过应用2004年修订过的Bethesda标准指南来对患有子宫内膜癌的女性进行遗传风险评估,从而对子宫内膜癌患者进行合理地分流,可将子宫内膜癌看作为林奇综合征患者的前哨癌。
考登病(Cowden disease),是一种罕见的具有癌症易感性的常染色体显性遗传肿瘤综合征,它的特点是PTEN基因的突变,与乳腺癌、甲状腺癌及子宫内膜癌的发病有关。BRCA基因的细胞突变与子宫内膜癌的发病风险之间的关联同样是有正义的。有研究结果表明,具有BRCA基因细胞突变的携带者其子宫内膜癌发病风险的增加,可能并不是由于突变本身,而是由于使用他莫昔芬预防及治疗某些疾病有关。因此,对于使用他莫昔芬的女性,如果其存在BRCA1 或者 BRCA2基因的突变,子宫切除术可以降低子宫内膜癌发病的风险。
临床表现
子宫内膜癌最常见的临床表现是异常子宫出血(包括不规则的月经周期以及经间期出血)以及绝经后阴道流血。对于晚期子宫内膜癌患者其临床表现与卵巢癌类似,比如腹痛或盆腔痛、腹胀、早饱、肠道及膀胱功能的改变。目前为止,尚没有推荐的可以对子宫内膜癌进行常规筛查的手段。
手术分期
子宫内膜癌全面的外科分期手术包括切除子宫、宫颈、双附件、盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结以及采集盆腔冲洗液。盆腔淋巴结清扫术通常是指自髂总动脉中端处切除其表面淋巴脂肪组织,自上而下,由内而外将髂总、髂外、髂内血管周围和闭孔的淋巴脂肪组织分段切除。腹主动脉旁淋巴结清扫术是指切除双侧髂总动脉上段周围淋巴结及肠系膜下动脉水平以下的腹主动脉旁淋巴脂肪组织。
彻底的盆腔淋巴结清扫要求切除的双侧淋巴结组织得到病理上的证实,但是却没有规定所要切除的最少淋巴结的数量。因此,许多医生都选择性的进行淋巴结取样术而不是完整切除所有淋巴结组织。回顾性研究数据表明,进行彻底的淋巴结清扫术的患者其生存率高于选择性淋巴结取样术或者没有进行淋巴结切除的患者。对于选择性淋巴结取样的警告原因在于淋巴结的视诊和触诊并不是发现阳性淋巴结的一个敏感方法,只有不到10%的患者其转移的淋巴结可以触到淋巴结肿大。
尽管有明确的手术分期标准,外科医生仍然在质疑淋巴结清扫术的必要性。特定的争论主要是围绕是否需要在所有患者中进行腹主动脉旁淋巴结清扫术。当子宫内膜癌患者出现淋巴结转移时,57–67%的患者腹主动脉旁淋巴结阳性。当存在盆腔淋巴结转移时,只有16%-17%的患者有孤立的腹主动脉旁淋巴结转移灶。因此,根据所选择的进行淋巴结切除的患者的不同,孤立的腹主动脉旁淋巴结转移风险约为1%-3.5%。有些学者建议,对于行盆腔淋巴结切除的所有患者应该行选择性的腹主动脉旁淋巴结取样术,而另有些学者建议,只有病理类型存在高风险的患者才选择行腹主动脉淋巴结切除术。有前瞻性研究报道称,期别较早(例如:Ⅰ期或Ⅱ期的子宫内膜癌患者,小于1/2肌层浸润,或者肿瘤面积小于2cm)的患者发现淋巴结转移的风险较低,可能不需要行系统性的淋巴结切除术,然而,这项研究需要对大量的术中快速病理进行评价,在大多数医院是不可行的。
临床问题及建议
1. 如何诊断子宫内膜癌?
对于绝经前妇女出现异常子宫出血的评估包括全面的病史采集和体格检查,相关的实验室及影像学检查,并且需要考虑年龄因素。目前研究还不清楚何时进行影像学的评估可以提示绝经前妇女是否出现异常子宫出血。通过超声方法测量子宫内膜厚度的方法是不具有诊断意义的,而且不应该被提倡。是否需要对子宫内膜进行组织学的评估取决于病人的症状和临床表现。
对于绝经后出现阴道流血的妇女均需要进行评估以排除恶性肿瘤。评估方法可以选择子宫内膜活检或者经阴道超声,二者不需要同时进行。对于绝经后阴道流血患者的评估,盆腔超声以及子宫内膜取样均有效。回顾性分析已经发表的13项研究结果,包括近2900名绝经后妇女,发现经阴道超声测量子宫内膜≤5mm时检测出子宫内膜癌的敏感性为90%,特异性为54%。相比之下,子宫内膜厚度为3mm时,敏感性为98%,特异性为35%。对于绝经后出现阴道流血的患者,如果最初通过经阴道超声进行评估,且子宫内膜厚度≤4mm,那么子宫内膜取样是没有必要的。如果绝经后出血的患者其子宫内膜厚度>4mm,那么需要选择其它的评估方法(例如子宫造影、宫腔镜检查以及子宫内膜活检),但是这些方法并不能准确的测量子宫内膜的厚度。
传统意义上说,我们应用诊断性刮宫的方法来确诊子宫内膜癌。然而,对于大多数门诊病人的子宫内膜取样采用一次性器械是可靠而准确的,已经成为对子宫内膜进行组织学评估的主要方法。一项Meta分析表明对于所有的子宫内膜取样的仪器其检出子宫内膜癌的特异性为98%。如果优先考虑手术方法,与单独进行诊断性刮宫术相比,宫腔镜指导下的诊断性刮宫术在诊断方面具有更高的准确性和优越性。宫腔镜检查,虽然不是必须的,但是推荐宫腔镜直视下的诊断性刮宫术,它可以帮助检测出散在的或隐蔽部位的子宫内膜病变。这两种方法的联合检查是确诊原发子宫内膜癌的最好方法。
一些罕见的子宫内膜癌,尤其是Ⅱ型子宫内膜癌,子宫内膜厚度可表现为<3mm,因此,对于持续性或复发性的异常子宫出血,不论其子宫内膜厚度是多少,均应该进行子宫内膜的组织学评估。进行评估的方法由已经采用的评估方法的顺序决定。例如,如果最开始采用了盆腔超声的方法,那么需要进行子宫内膜的取样。同样,如果已经进行了子宫内膜取样,且没有证据证明存在子宫内膜增生或恶性肿瘤,那么,推荐进行宫腔镜指导下的诊断性刮宫术。
2. 对于新确诊的子宫内膜癌患者进行转移性评价都是必要的吗?
子宫内膜癌是一类以手术进行分期的疾病,大多数病人其病变局限在子宫。因此,对于子宫内膜癌患者进行常规的有无转移的术前影像学评估是没有必要的。然而,术前进行转移的评估包括影像学检查(CT,MRI,PET/CT)及CA125的测定,在特定的临床条件下有可能二者均需要,例如:患者因其它合并症而无法耐受手术,或者其临床表现提示可能存在转移,包括出现骨骼或神经系统的症状,或者术前的组织学检查提示存在高级别病变,包括子宫内膜样癌3级,浆液性乳头状癌,透明细胞癌及癌肉瘤。
3. 在对于早期子宫内膜癌患者的管理中,妇科肿瘤医师扮演了什么角色?
子宫内膜癌的主要治疗方法是全子宫加双侧输卵管卵巢切除术,包括切除宫颈、子宫、输卵管以及卵巢。然而,在1988年,越来越多的证据表明,存在子宫外转移的患者出现了更多的不良结局,对于晚期的子宫内膜癌患者需要的不仅仅是手术干预,因此将子宫内膜癌转变为了手术病理分期。虽然对于是否常规进行淋巴结切除术仍然存在争议,但是目前已达成共识:全面的手术病理分期,包括淋巴结切除术,可以得到与预后相关的病理结果,从而指导术后辅助治疗的选择。对于一些期别较早的患者,极少发生转移,没有充足的证据显示其可以从全面的手术分期中获益,但是,没有可靠地术前检查可以准确的识别这类患者。另外,术中决定是否行全面的手术分期难以施行,因为无法确保所有的医疗机构其术中评估的重复性和准确性。在治疗子宫内膜癌方面具有高级的培训和专业知识的医师,例如妇科肿瘤医师,了解对于子宫内膜癌管理的细微差别,包括治疗方法的选择及顺序都将使病人受益。当由高质量的医疗机构及外科医师进行护理,病人的预后得到改善,原因可能在于这些机构和医师具有更标准的妇科肿瘤学实践经验。如果方便可行,应建议由经验丰富的医师,例如妇科肿瘤医师,对患者进行术前咨询。这种参与改进了术前与术中决策的过程,允许完成任何有必要的手术操作(包括全面的手术分期或者肿瘤细胞减灭术),可以帮助决定术后是否需要辅助治疗,是一个具有成本效益的临床方法。在下面几种情况下,进行咨询或许更有意义:
患者不能充分理解手术分期的意义。
术前的结果提示可能存在子宫外转移的风险(包括子宫内膜癌G3级,浆液性乳头状癌,透明细胞癌以及癌肉瘤)。
因其它疾病而行子宫切除术,根据最终的病理学结果偶然发现了子宫内膜癌。
有证据证实存在宫颈或子宫外疾病,包括淋巴结或卵巢转移。
诊断或可疑复发。
考虑进行非手术治疗。
4. 全面手术分期的优势及潜在的并发症是什么?
全面手术分期在病情诊断、预后评估以及为患者选取适当的辅助治疗等方面具有优势。FIGO子宫内膜癌分期基于手术病理结果及对疾病严重程度准确评估后的全面手术(BOX 1)。GOG-33研究发现,临床分期为Ⅰ期的子宫内膜癌患者,9%合并盆腔淋巴结转移,6%合并腹主动脉旁淋巴结肿大,5%癌细胞播散至附件区,6%的患者在手术时发现合并子宫外转移。患者病情随分级越高预后越差,没有全面的手术分期可能使这些难以识别。
通过全面的手术分期确诊为子宫内膜癌Ⅰ期的患者,根据其子宫切除术后的病理结果,可以帮助确定哪些患者需要接受进一步的辅助治疗。GOG-99定义了基于年龄和病理因素的中高危风险组患者,这些因素包括肿瘤的病理等级(G2或G3),肌层的浸润深度(外1/3)以及淋巴血管间隙浸润。通过放射治疗,这些患者的无进展生存期得到了提高且很少有局部肿瘤复发。另外,对于那些确诊为子宫内膜癌Ⅰ期且没有高危因素的患者,可避免过度治疗及免于放射治疗的相关潜在并发症。尽管存在这些优势,但是没有随机的研究可以证明对于明显的早期子宫内膜癌患者(病变局限在子宫或宫颈,Ⅰ期或Ⅱ期)进行淋巴结切除术存在优势。然而,也有试验结果批判其研究方法存在缺陷,从而限制了其有效性。
全面的外科手术分期具有潜在的风险。这些潜在的并发症包括主要血管和神经的损伤,淋巴水肿及相关的蜂窝组织炎。淋巴水肿将会影响到患者的生活质量。对于淋巴水肿确切的发生率目前还不清楚,但是近期的研究结果发现对于接受淋巴切除术的患者有47%患者发生了淋巴水肿。目前GOG正在进行有关淋巴水肿确切发生率的预期评估的研究。这些负面影响可以通过限制盆腔淋巴结切除高于髂静脉来避免,避免髂骨远端淋巴结到外部髂内淋巴结的切除。淋巴结切除术可能会改变或消除辅助治疗的必要性及其相关并发症的发病率。
5. 子宫内膜癌最初的手术治疗方法建议是什么?
对于子宫内膜癌初始的处理包括全面的外科手术分期(包括全子宫切除术,BSO,盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除术,以及收集的腹腔积液或盆腔冲洗液)。这种治疗方法的选择应该是在咨询过治疗子宫内膜癌的专家后进行的,例如如妇科肿瘤学家。
开腹手术或者微创手术
传统意义上讲,子宫内膜癌的外科分期手术是通过开腹手术来完成的。随后对开腹手术及腹腔镜手术进行了随机试验研究。在GOG进行的LAP2研究正,选取了2616名子宫内膜癌患者,按2:1的比例随机分为腹腔镜组合和开腹组进行全面的外科分期手术。其中有25.8%的患者由腹腔镜组转换到开腹组,主要原因可能在于经济条件差,另外取决于其BMI(17.5%的患者≤25%,26.5%范围在34-35之间,57.1%的患者其BMI远远超过40)。腹腔镜组其术后并发症发生率与开腹手术组相比较低(14%:21%,P<0.01),术中并发症发生的几率是相当的。虽然腹腔镜手术时间更长,但是其住院时间超过2天的几率远远少于开腹手术(52%:94%,P<0.01)。报道称,与开腹手术相比,腹腔镜手术的病人在疾病恢复期其生活质量更高。在后续的研究中,腹腔镜与开腹手术相比,其3年复发的风险比为1.14(95%下限为0.92,95%上限为1.46),与进行非劣性比较所定义的数值相比是下降的。然而,两组患者其5年的总生存率是基本相同的,约为89.8%。一项Meta分析了3个小样本的随机研究数据,并没有发现不同手术方法其生存率存在差异。
微创外科技术仍将继续发展下去。与传统的腹腔镜手术相比,机器人辅助下的腹腔镜手术具有更短的学习周期及类似的益处。虽然并没有对传统腹腔镜以及机器人辅助腹腔镜手术所进行的前瞻性的随机试验研究,但是二者在并发症的发生几率,发生转移的几率以及住院时间长短方面是相当的,而机器人辅助下的腹腔镜手术其术中失血量相对更少。关于子宫内膜癌不同手术方法其成本的比较也在研究之列。虽然传统的腹腔镜手术被认为是最便宜的手术方法,但是当把病人术后恢复的社会成本也计算在内的话,机器人辅助下的腹腔镜手术花费更低。微创手术应该成为子宫内膜癌全面分期手术的标准途径。然而,不要对已确诊或者怀疑子宫内膜癌的患者使用粉碎机。子宫内膜癌患者分期手术可以由机器人辅助下的腹腔镜手术来完成,它可以替代传统的腹腔镜手术,而且是安全可行的。
经阴道手术
虽然经阴道手术是女性患有良性疾病需要切除子宫时的首选方法,但是,对于子宫内膜癌患者所推荐的进行彻底的分期手术包括盆腔淋巴结切除术却不能由此途径来完成。对于老年女性、肥胖,或者合并有广泛的其它系统疾病的患者,开腹或者腹腔镜进行分期手术的风险可能大于其本身的益处。有多个作者报道称,对于存在高手术风险的子宫内膜癌早期患者可以选择经阴道子宫切除术。大量的研究报道证实,经阴道子宫切除术的患者与行开腹手术相比,其生存率是相似的。因此,经阴道子宫切除术对于存在高危手术并发症的早期子宫内膜癌患者是一个很好的选择。
6. 对于子宫内膜癌Ⅰ期或Ⅱ期的患者是否需要辅助治疗?
对于早期的子宫内膜癌患者选择适当的辅助治疗方法是比较困难的。迄今为止,没有相关的Ⅰ级证据表明对于早期的子宫内膜癌患者何种方式的辅助治疗可以提高其总的生存率。使决策进一步复杂化的原因在于早期的子宫内膜癌患者由两种类型组成:1)接受全面的外科分期手术并且有对淋巴结的评估2)没有进行全面的外科分期手术。
对于已进行全面的分期手术且存在高危因素的患者进行辅助放疗,其在疾病复发中的意义仍然不清楚。众多随机试验研究发现,对于子宫内膜癌Ⅰ期或Ⅱ期的患者进行辅助放疗可以减少其局部复发率,但是对于总的生存率却没有影响。然而对于存在中高危因素的患者进行分析发现,术后的辅助放疗延长了患者的无进展生存期,而且降低了局部复发率。下面列举的是与局部复发率相关的一些危险因素,包括:病理分级为G2或G3,存在淋巴血管间隙浸润,子宫肌层浸润至外1/3。中高危组的患者包括:年龄≥70岁合并一项上述危险因素,年龄≥50岁合并两项上述危险因素,或者任何年龄的女性存在上述所有危险因素。然而,从这些研究中所得出的结论是有限的,因为对照组中选择标准的不同以及纳入了接受阴道近距离放疗的患者。对于没有接受放疗的患者,在其复发时的辅助放疗通常是有效的。
已有一项研究结果表明,阴道近距离放疗与全盆腔放疗相比,对于复发的具有中高危因素的子宫内膜癌患者其在局部控制以及提供合理地特异性治疗方法以及提高总生存期等方面,具有同等的作用,这些中高危因素包括:年龄大于60岁的ⅠB期G1或G2患者,年龄大于60岁的ⅠA期G3患者合并有肌层的浸润,或者任何年龄的患者尽管病灶局限在子宫,但是存在宫颈间质的侵犯,另外需除外ⅠB期G3的患者。这些结论适用于所有的子宫内膜癌患者,不论其是否进行了全面的外科分期手术。阴道近距离放疗其胃肠道副反应显著的减少,从而生活质量得到提高。因此,对于复发的具有中高危因素的子宫内膜癌患者,阴道近距离放疗优于全盆腔放疗。
7. 对于晚期或复发的子宫内膜癌患者是否可以从肿瘤细胞减灭术中获益?
大约10%-15%的新发子宫内膜癌病例存在子宫外转移。超过50%的患者因此而死亡,生存率仅为5%-15%。对于这些患者采用了多样化的治疗方法,包括外科手术、化疗以及放疗,肿瘤细胞减灭术是最主要的治疗方法。理想的肿瘤细胞减灭术(定义为残余病灶为1cm或2cm)可以增加晚期或复发的子宫内膜癌患者的无进展生存率及总的生存率。
5项大的回顾性研究证实了对于子宫内膜癌Ⅲ期或Ⅳ期患者进行理想的肿瘤细胞减灭术的优势。每项研究结果都显示出了理想的肿瘤细胞减灭术在患者无进展生存期及总生存率中的优势,且结果均具有统计学意义。5项研究结果均证实,对于晚期子宫内膜癌患者总的生存率,肿瘤细胞减灭术可以作为一个独立的与预后相关的因素。对于那些病灶不可切除的子宫内膜癌患者,不论其是否接受更进一步的治疗,包括放疗或化疗,或者同时进行放化疗,其中位生存时间为2-8个月。晚期子宫内膜癌患者其残余病灶的大小与其生存率直接相关。在一项研究中发现残余病灶小于1cm的患者其中位生存期为15个月,而对于无肉眼可见的残余病灶的患者,其中位生存期为40个月。在另一项研究中发现,对于没有残余病灶的患者其中位生存期为40个月,而对于存在残留的患者,不论其病灶大小,中位生存期为19个月。
对于复发的子宫内膜癌患者,不论其转移灶局限在盆腔或者播散至腹腔,再次的肿瘤细胞减灭术同样可以改善其无进展生存期及总生存率。对于复发的子宫内膜癌患者,其生存率似乎取决于复发的类型(孤立的病灶或者癌症扩散),是否可以完成理想的肿瘤细胞减灭术,以及从最初的治疗开始至复发的时间。经过再次的肿瘤细胞减灭术其中位生存期为39个月-57个月。对于曾经接受放疗的局部复发患者,进行盆腔肿物切除术仍然是主要的治疗方法,尽管其仍具有显著的的术后发病率(60%-80%)及死亡率(10%-15%)。
8. 对于晚期或复发的子宫内膜癌患者其最佳的辅助治疗方法是什么?
晚期子宫内膜癌是一类表现多样化的疾病,可以表现为镜下或肉眼可见的淋巴结转移,盆腹腔的转移以及远处转移,例如肺转移。大多数研究者认为这些表现不同的子宫内膜癌患者同属一类,尽管其预后不同。因此,选择理想的治疗方法是非常困难的。
对于存在转移的子宫内膜癌患者,尽管理想的肿瘤细胞减灭术对治疗是有帮助的,虽然术后没有任何残余病灶,其仍然具有较高的复发率,因此,术后的辅助治疗是有必要的。对于晚期的子宫内膜癌患者,化疗可以改善其预后。化疗和放疗的联合治疗相比单一的治疗方法而言,可以更好的改善患者的预后。
辅助的盆腔放疗伴或不伴有扩大野的放疗可以显著的减少晚期子宫内膜癌患者盆腔复发的几率。未被照射到的区域限制了其远期生存率。2006年,GOG进行了随机的试验研究,将全盆腔放疗与采用阿霉素或者顺铂进行化疗治疗晚期子宫内膜癌的两种方法进行比较。结果显示化疗组具有更高的生存优势,尽管其具有更高的毒性。
许多研究都在评估联合化疗及放疗的有效性。一项回顾性研究分析了子宫内膜癌ⅣB期患者,其病灶局限在盆腹腔,行肿瘤细胞减灭术后行辅助治疗,包括以铂类为基础的单一药物化疗,放化疗或者仅行放疗。结果显示在这三组中其生存期没有明显差别。另外一项随机试验研究发现子宫内膜癌Ⅲ期或Ⅳ期的患者放疗后再行1程或2程化疗,尽管约有20%的患者由于化疗药物的血液系统毒性未能完成治疗,但是其3年的无复发生存期约占62%-64%。其中术后有残余病灶的一组患者在接受了紫杉醇、阿霉素及铂类联合化疗后具有明显的生存优势。已有报道称,晚期或复发的子宫内膜癌患者进行放疗,放疗前后需要联合卡铂及多西他赛或紫杉醇化疗,其所带来的相关副作用是可以耐受的,并可以提高患者的生存期。两组研究中其总的5年生存率为79%。另有一项研究报道称,对于存在腹主动脉旁淋巴结转移的患者,通过术后的化疗以及扩大野的放疗(全盆腔或腹主动脉旁)其5年生存率为75%。
9. 对于晚期或复发的子宫内膜癌患者,最佳的化疗方案是什么?
GOG-177研究中,不考虑其细胞类型,共选择了子宫内膜癌Ⅲ期及Ⅳ期或复发的子宫内膜癌患者,共 263例,用来比较紫杉醇+阿霉素+顺铂以及阿霉素+顺铂化疗方案的不同。结果显示紫杉醇+阿霉素+顺铂组的患者其总体生存率及无进展生存期显著提高。然而,紫杉醇+阿霉素+顺铂联合化疗具有较大的毒性,约有39%的患者出现了周围神经毒性,而阿霉素+顺铂组仅有5%的患者出现。GOG最近的研究比较了紫杉醇+阿霉素+顺铂以及紫杉醇+卡铂两组化疗方案。虽然这项研究已近完成,但是相关结果还不完善。然而,另外两项研究结果指出,紫杉醇+卡铂方案化疗其疗效与其它化疗方案相似,但是毒性更小。另有文献报道称,对于有病灶残余的晚期患者,紫杉醇+卡铂方案化疗与其它化疗方案疗效相似且毒性相对更小。
10. 对于晚期的子宫内膜癌患者的管理,激素治疗有效吗?
两项GOG的Ⅱ期实验研究指出了激素治疗在晚期或复发的子宫内膜癌患者治疗中的作用。其中一项研究中,患者每日服用他莫昔芬,每隔1周加用甲羟孕酮。结果发现其有效率为33%,中位无进展生存期为3个月,中位总生存期为13个月。另一项研究中,同时给予醋酸甲地孕酮和他莫昔芬,共用3周,间隔3周重复此治疗计划。其有效率为27%,中位无进展生存期为2.7个月,中位总生存期为14个月。子宫内膜癌G1期患者其有效率为38%,G2为24%,G3为22%。这些结论提示对于晚期或复发的子宫内膜癌患者,如果不能或不愿接受更积极的治疗,不论肿瘤的分级或激素受体情况,可选择进行激素治疗。
11. 对于考虑保留生育功能的患者推荐的评估方法是什么?
超过30%的女性在诊断子宫内膜癌时年龄小于54岁,约9%的患者年龄小于44岁。对于考虑保留生育功能的子宫内膜癌患者应充分告知其与此相关的关于预后的数据是有限的。虽然按常理推论,对于绝经前发现子宫内膜癌的妇女应该是早期,低级别的恶性肿瘤,但是事实却不是这样。在Geneva Cancer Registry癌症登记中心,只有3.2%的子宫内膜癌患者年龄小于45岁,在这些患者中,经过最终的手术病理分期,仅有18%的女性属于子宫内膜癌ⅠA、G1期。因此,如何筛选出子宫内膜癌患者中可以保留生育功能的候选人,是势在必行需要解决的问题。
对于需要保留生育功能的患者需要进行评估,以检测出具有期别较晚或高危因素的患者。对于希望保留生育功能的患者,在评估肿瘤的分级方面,诊断性刮宫术优于子宫内膜活检。一项研究表明,通过诊断性刮宫术确诊的子宫内膜癌患者,其中约有10%的在进行子宫切除术后其肿瘤的分级升高,而进行子宫内膜活检的患者,却高至26%。除了肿瘤的分级升高,肌层浸润的深度增加了子宫外转移及淋巴结转移的风险。与超声及CT相比较,MRI在评估肌层浸润深度方面更具有优势。其它可能有效的方法包括腹腔镜分期以及激素受体的测定。
12. 孕激素在希望保留生育功能的子宫内膜癌患者中有什么作用?
对于年轻的渴望保留生育功能的年轻患者以及不能耐受手术的患者,孕激素治疗是主要的保守治疗方法。最常用的孕激素是醋酸甲羟孕酮以及醋酸甲地孕酮。在其接受孕激素治疗的过程中,需要每3个月进行重复的子宫内膜取样。在一项前瞻性的Ⅱ期试验研究中,对病变局限在子宫内膜或者为子宫内膜上皮内瘤变且年龄小于40岁的患者,给予连续26周的醋酸甲羟孕酮口服。虽然其总的有效率为68%,但是其中有47%的患者出现复发。更多的学者建议,当完成生育功能后或者保守治疗失败,需要进行全面的外科分期手术。
13. 子宫内膜癌患者在什么情况下可以考虑保留卵巢?
对于绝经前、希望保留卵巢功能的内膜癌患者,全子宫切除时可以考虑保留卵巢,但是这种决策应该高度个体化,并需要根据年龄、组织学细胞类型和子宫肿瘤特点,对子宫外病灶的风险和潜在复发的风险进行充分评估。
传统意义上来说,子宫内膜癌的常规术式为全子宫加双附件切除术(BSO)。这一建议基于卵巢可能是隐匿性转移性疾病的场所,且雌激素的分泌有可能导致患者早期就出现复发。另外调查了175名没有接受BSO的子宫内膜癌患者,其平均年龄为38.5岁,总生存率为93.3%。所有出现复发的患者可能存在以下几种情况,包括组织学提示为非子宫内膜样腺癌,深肌层的浸润,宫颈间质的侵犯,以及没有进行适当的辅助治疗。同样地,通过监测、流行病学以及最终结果的数据分析,没有直接的证据显示保留卵巢的早期子宫内膜癌患者其死亡与保留卵巢有关。然而,另有研究指出,绝经前的子宫内膜癌患者卵巢发生恶性肿瘤的风险高达19%,所以应该强烈建议行全子宫加双附件切除术。
14. 对于接受保留生育功能治疗的子宫内膜癌患者其产科结局是什么?
关于保留生育功能的子宫内膜癌患者进行了一系列的病例分析及系统回顾,收集了50名妇女妊娠的数据,其中记录了65例分娩,77例婴儿出生。这些患者的妊娠可能得益于辅助生殖技术也可能是自然妊娠。其中一例孕产妇死亡是因为疾病的复发。另有研究数据表明,保留生育功能的子宫内膜癌患者其总的妊娠率为35.7%,其中有18%的患者需要通过辅助生殖技术。
15. 对于全子宫切除后偶然发现的子宫内内膜癌患者应该如何处理?
全子宫切除后偶然发现内膜癌的女性应该根据年龄、组织学细胞类型和子宫肿瘤特点评估子宫病灶的风险和潜在复发的风险。基于这些发现再进行个体化的治疗。全子宫切除术后的子宫内膜癌患者的治疗选择最好咨询具有高级培训资格和能力的专家,如妇科肿瘤专家。
对于进行子宫切除后发现的子宫内膜癌是否需要进行再分期手术需要慎重考虑后决定。手术分期的生存优势必须要权衡新的大手术所带来的并发症。全面详细的病理检查对于获取更多的关于子宫内膜癌特征的信息是必须的。这些特征包括细胞的组织学类型,核异质,FIGO分级,肌层浸润的深度,是否存在淋巴血管间隙浸润以及肿瘤的大小。如果为G1或G2,肿瘤体积较小,没有肌层的浸润,上述类型的子宫内膜癌患者可能不需要进一步的治疗,因为其转移或复发的风险较小。对于存在子宫外转移或复发的高危患者,如G3期肿瘤,存在深肌层的浸润,应该考虑进行全面的外科分期手术。如果患者可以很好地耐受手术,可以帮助患者免去不必要的辅助治疗以及对这种治疗方法起到更好的指导作用。
16. 子宫内膜癌患者治疗后的随访是什么?
对于子宫内膜癌患者治疗后的监测,其目的是早期发现可以治疗的复发性疾病,从而可以进行治疗或者改善其生存期。在一项最近的回顾性研究中,通过治疗后的监测,为妇科癌症复发的诊断提供了全面的建议,它可以作为临床医生的一个重要的资源,美国妇科肿瘤学会发起的与NCCN一起提出了该指导方针。推荐的随访内容包括:2年内每3-6个月随访一次,然后在3年内每6个月随访一次,此后每年随访一次。每次随访应该包括充分的病史采集,发现并探究任何和复发有关的新发症状(如阴道流血、盆腔疼痛、体重下降、嗜睡等),并进行充分的窥器检查、盆腔和子宫直肠窝检查。并不推荐每年行阴道细胞学评估和胸片检查,因为绝大部分阴道复发通过体检本身就能发现,而胸片对于无症状复发的检查效果较差。只有在怀疑复发时才考虑放射性评估,如胸部、腹部和盆腔的CT扫描或PET/CT,但不推荐在治疗后以这些方案行常规监测。许多研究表明,Ⅰ型子宫内膜癌的发病与肥胖、糖尿病以及高血压有关,从长远来看,这些患者的死亡常常与癌症本身没有相关性。当确诊为子宫内膜癌后,应当鼓励患者改变其生活方式,例如健康的饮食,多参与锻炼,以减少非肿瘤相关的危险因素。
17. 对于子宫内膜癌患者围绝经期症状的治疗,雌激素的作用是什么?
对于进行全子宫加双附件切除的子宫内膜癌患者,约有25%的患者为绝经前期。由于卵巢分泌激素的突然减少,绝大多数患者会出现围绝经期综合征。这些患者的生活质量十分重要,所以雌激素治疗是必要的。传统意义上讲,患有子宫内膜癌的女性不应该使用雌激素,是因为考虑到雌激素会增加癌症复发的风险。然而,对于早期的子宫内膜癌患者,没有明显的证据证实雌激素治疗可以带来不利的影响。GOG正在进行与雌激素治疗有关的一项大样本,随机、双盲的前瞻性研究,以安慰剂作为对照组,选取了子宫内膜癌Ⅰ期或Ⅱ期的患者共1236例,这些病例的选取没有考虑其组织学类型,而且所有的患者在20周内经过了全子宫加双附件切除术。这项研究的提前结束是因为数据监测委员会指出,在其选定的时间范围内,并不可能获得足够的复发病例去评价雌激素治疗在两组患者中的不同。对于那些接受雌激素治疗及安慰剂的患者的研究,其结果是相似的,包括疾病复发(2.3%:1.9%),发现新的恶性肿瘤(1.3%:1.6%),任何原因导致的死亡(4.2%:3.1%)以及因疾病本身而死亡(0.8%:0.6)。因此,经过对激素治疗利弊的充分咨询后,对于早期内膜癌患者才可以考虑使用激素治疗绝经后症状。
推荐和结论的总结
A级证据:基于良好和一致的科学证据
1.门诊以一次性器械进行内膜活检对于绝大部分子宫内膜癌患者而言是可靠而准确的,已经成为组织学评估内膜的首选方法。
2.宫腔镜检查尽管并非必须,但仍推荐和诊断性刮宫一起进行,以识别不连续的病灶以及隐匿部位的病灶。这种联合检查可以为真正的内膜癌前病变提供确诊的最佳机会,并能排除相关的内膜癌变。
3.并不需要对内膜癌患者常规进行影像学检查以评估是否存在转移。
4.内膜癌的初期治疗应该包括完整的手术分期,包括全子宫加双附件切除,盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除,腹腔积液包括盆腔冲洗液的收集。只有在和内膜癌诊疗专家,如妇科肿瘤学家进行咨询之后,才能确定其它治疗方案可以取代上述治疗方案。
5.应该接受微创手术作为内膜癌患者完整手术分期的标准手术方案。
6.对于Ⅰ期或Ⅱ期的子宫内膜癌患者,辅助性放疗可以降低其局部复发率,但并不改善总体预后。
7.对于存在复发中高风险的患者,阴道近距离放疗可以成为代替全盆腔放疗的首选辅助治疗。
8.对于晚期的子宫内膜癌患者,化疗可以改善其预后。
9.经过对激素治疗利弊的充分咨询后,早期内膜癌患者可以考虑激素治疗绝经后症状。
B级证据:基于有限的或不一致的科学证据
1.对于绝经后出现阴道流血,阴道超声检查提示子宫内膜厚度≤4mm的患者,并不需要常规行内膜活检。
2.绝经后出现阴道流血,阴道超声检查子宫内膜厚度>4mm的患者,或者内膜厚度无法充分检查的女性,应该考虑其它评估方案,如子宫造影,门诊宫腔镜检查或内膜活检。
3. 一些罕见的子宫内膜癌,尤其是Ⅱ型子宫内膜癌,子宫内膜厚度可表现为<3mm,因此,对于持续性或复发性的异常子宫出血,不论其子宫内膜厚度是多少,均应该进行子宫内膜的组织学评估。
4.对于子宫内膜癌患者,机器人辅助下的腹腔镜分期手术时可行而且安全的,可以作为传统腹腔镜手术的替代方案。
5.淋巴结切除术或许可以改变或消除辅助治疗的必要及其相关的并发症。
6.理想的肿瘤细胞减灭术(有不同的定义,残余病灶≤1cm或2cm)能够改善晚期或复发的患者其无进展生存期及总体生存期。
7.对于有大块病灶残余的患者,以紫杉醇及卡铂方案进行化疗,其效果与文献中报道的其它方案类似,但毒副反应更少一些。
C级证据:主要基于共识和专家观点
1.低级别病变的患者(G1或G2期,肌层浸润深度小于50%,肿瘤直径≤2cm)其淋巴结转移的风险似乎较低,允许并不需要进行系统性的淋巴结切除。
2.影像学检查在术前评估疾病转移(CT,MRI,PET/CT),血清CA125的测定,或二者联合检查,在某些特定情况下具有临床重要性,如果患者由于合并症不能耐受手术:例如患者的症状提示病灶转移到非常见部位(如骨骼和中枢神经),术前组织学证实存在高级别病变(G3期子宫内膜样腺癌,浆液性乳头状癌,透明细胞癌和癌肉瘤)。
3.在某些选择性的,手术患病率风险较高的早期子宫内膜癌患者中,阴式子宫切除术可能是合适的治疗方案。
4.和单一治疗相比较,联合放化疗可能会更好的改善患者的预后。
5.对于希望保留卵巢功能的绝经前内膜癌患者,切除子宫时可以考虑保留卵巢,但是这种决策应该高度个体化,并需要根据患者的年龄、组织学细胞类型和子宫肿瘤的特点、对子宫外病灶的风险和潜在复发的风险进行充分评估。
6.对于子宫切除后偶然发现的内膜癌的患者应该根据其年龄、组织学细胞类型和子宫肿瘤特点评估子宫病灶的风险和潜在复发的风险,基于这些发现再进行个体化的治疗。
7.子宫内膜癌治疗后的监测包括:2年内每3-6个月随访一次,然后在3年内每6个月随访一次,此后每年随访一次。每次随访应该包括充分的病史采集,发现并探究任何和复发有关的新发症状(如阴道流血、盆腔疼痛、体重下降、嗜睡等),并进行充分的窥器检查、盆腔和子宫直肠窝检查。并不推荐每年行阴道细胞学评估和胸片检查,因为绝大部分阴道复发通过体检本身就能发现,而胸片对于无症状复发的检查效果较差。
8.只有在怀疑复发时才考虑放射性评估,如胸部、腹部和盆腔的CT扫描或PET/CT,但不推荐在治疗后以这些方案行常规监测。

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崔海银
崔海银 副主任医师
山东省立第三医院 胸心外科
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